Системная красная волчанка (СКВ) – причины, патогенез, симптомы, диагностика и лечение. Системная красная волчанка (СКВ)
Диагностика красной волчанки
Общие принципы диагностики заболевания
Диагноз системной красной волчанки выставляется на основании особых разработанных диагностических критериев, предложенных Американской ассоциацией ревматологов или отечественной ученой Насоновой. Далее, после выставления диагноза на основании диагностических критериев, производят дополнительные обследования – лабораторные и инструментальные, которые подтверждают правильность диагноза и позволяют оценить степень активности патологического процесса и выявить пораженные органы.В настоящее время наиболее часто используют диагностические критерии Американской ассоциации ревматологов, а не Насоновой. Но мы приведем обе схемы диагностических критериев, поскольку в ряде случаев отечественные врачи для диагностики волчанки используют именно критерии Насоновой.
Диагностические критерии Американской ассоциации ревматологов следующие:
- Высыпания в области скул на лице (имеются плоские или слегка приподнимающиеся над поверхностью кожи красные элементы сыпи, распространяющиеся на носогубные складки);
- Дискоидные высыпания (приподнятые над поверхностью кожи бляшки с "черными точками" в порах, шелушением и атрофическими рубцами);
- Фотосенсибилизация (появление высыпаний на коже после пребывания на солнце);
- Язвы на слизистой оболочке ротовой полости (безболезненные язвенный дефекты, локализованные на слизистой рта или носоглотки);
- Артрит (поражение двух или более мелких суставов, характеризующееся болью, припухлостью и отеком);
- Полисерозит (плеврит , перикардит или неинфекционный перитонит в настоящем или прошлом);
- Поражение почек (постоянное присутствие в моче белка в количестве более 0,5 г в сутки, а также постоянное наличие в моче эритроцитов и цилиндров (эритроцитарных, гемоглобиновых, зернистых, смешанных));
- Неврологические расстройства: судороги или психоз (бред, галлюцинации), не обусловленные приемом лекарственных средств, уремией , кетоацидозом или дисбалансом электролитов;
- Гематологические нарушения (гемолитическая анемия, лейкопения с количеством лейкоцитов в крови менее 1*10 9 , лимфопения с количеством лимфоцитов в крови менее 1,5*10 9 , тромбоцитопения с количеством тромбоцитов менее 100*10 9);
- Иммунологические нарушения (антитела к двуспиральной ДНК в повышенном титре, наличие антител к Sm-антигену, положительный LE-тест, ложноположительная реакция Вассермана на сифилис в течение полугода, наличие антиволчаночного коагулянта);
- Повышение титра АНА (антинуклеарных антител) в крови.
Критерии красной волчанки Насоновой включают в себя большие и малые диагностические критерии, которые приведены в таблице ниже:
Большие диагностические критерии | Малые диагностические критерии |
"Бабочка на лице" | Температура тела выше 37,5 o С, держащаяся дольше 7 дней |
Артрит | Беспричинное похудение на 5 и более кг за короткий срок и нарушение питания тканей |
Люпус-пневмонит | Капилляриты на пальцах |
LE-клетки в крови (менее 5 на 1000 лейкоцитов – единичные, 5 – 10 на 1000 лейкоцитов – умеренное количество, и больше 10 на 1000 лейкоцитов – большое количество) | Высыпания на кожном покрове по типу крапивницы или сыпи |
АНФ в высоких титрах | Полисерозиты (плеврит и кардит) |
Синдром Верльгофа | Лимфаденопатия (увеличение лимфатических протоков и узлов) |
Кумбс-положительная гемолитическая анемия | Гепатоспленомегалия (увеличение размеров печени и селезенки) |
Люпус-нефрит | Миокардит |
Гематоксилиновые тельца в кусочках тканей различных органов, взятых в ходе биопсии | Поражение ЦНС |
Характерная патоморфологическая картина в удаленной селезенке ("луковичный склероз"), в образцах кожи (васкулит, иммунофлуоресцентное свечение иммуноглобулинов на базальной мембране) и почек (фибриноид капилляров клубочков, гиалиновые тромбы, "проволочные петли") | Полиневриты |
Полимиозит и полимиалгии (воспаление и боли в мышцах) | |
Полиартралгии (боли в суставах) | |
Синдром Рейно | |
Ускорение СОЭ более 200 мм/час | |
Уменьшение количества лейкоцитов в крови менее 4*10 9 /л | |
Анемия (уровень гемоглобина ниже 100 мг/мл) | |
Уменьшение количества тромбоцитов ниже 100*10 9 /л | |
Увеличение количества глобулиновых белков более 22% | |
АНФ в низких титрах | |
Свободные LE-тельца | |
Положительная реакция Вассермана при подтвержденном отсутствии сифилиса |
Диагноз красной волчанки считается точным и подтвержденным при сочетании каких-либо трех больших диагностических критериев, причем один из них обязательно должен быть или "бабочка", или LE-клетки в большом количестве, а два других – любые из вышеуказанных. Если у человека имеются только малые диагностические признаки или они сочетаются с артритом , то диагноз красной волчанки считается только вероятным. В этом случае для его подтверждения необходимы данные лабораторных анализов и дополнительных инструментальных обследований.
Вышеприведенные критерии Насоновой и Американской ассоциации ревматологов являются основными в диагностике красной волчанки. Это означает, что диагноз красной волчанки выставляется только на их основании. А любые лабораторные анализы и инструментальные методы обследования являются только дополнительными, позволяющими оценить степень активности процесса, количество пораженных органов и общее состояние организма человека. На основании только лабораторных анализов и инструментальных методов обследования диагноз красной волчанки не выставляется.
В настоящее время в качестве инструментальных методов диагностики при красной волчанке могут использоваться ЭКГ , ЭхоКГ, МРТ , рентген органов грудной клетки, УЗИ и т.д. Все эти методы позволяют оценить степень и характер повреждений в различных органах.
Кровь (анализ) на красную волчанку
Среди лабораторных анализов для оценки степени интенсивности процесса при красной волчанке используются следующие:- Антинуклеарные факторы (АНФ) – при красной волчанке обнаруживаются в крови в высоких титрах не выше 1: 1000;
- Антитела к двуспиральной ДНК (анти-dsДНК-АТ) – при красной волчанке обнаруживаются в крови у 90 – 98% больных, а в норме отсутствуют;
- Антитела к гистоновым белкам – при красной волчанке обнаруживаются в крови, в норме отсутствуют;
- Антитела к Sm-антигену – при красной волчанке обнаруживаются в крови, а в норме отсутствуют;
- Антитела к Ro/SS-A – при красной волчанке обнаруживаются в крови, если имеется лимфопения, тромбоцитопения, фоточувствительность, фиброз легких или синдром Шегрена;
- Антитела к La/SS-B – при красной волчанке обнаруживаются в крови при тех же условиях, что и антитела к Ro/SS-A;
- Уровень комплемента – при красной волчанке уровень белков комплемента в крови снижен;
- Наличие LE-клеток – при красной волчанке обнаруживаются в крови у 80 – 90% больных, а в норме отсутствуют;
- Антитела к фосфолипидам (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, положительная реакция Вассермана при подтвержденном отсутствии сифилиса);
- Антитела к факторам свертывания VIII, IX и XII (в норме отсутствуют);
- Повышение СОЭ более 20 мм/час;
- Лейкопения (снижение уровня лейкоцитов в крови менее 4*10 9 /л);
- Тромбоцитопения (снижение уровня тромбоцитов в крови менее 100*10 9 /л);
- Лимфопения (снижение уровня лимфоцитов в крови менее 1,5*10 9 /л);
- Повышенные концентрации в крови серомукоида, сиаловых кислот, фибрина, гаптоглобина, С-реактивного белка циркулирующих иммунных комплексов и иммуноглобулинов.
Диагностика красной волчанки, анализы. Как отличить красную волчанку от псориаза, экземы, склеродермии, лишая и крапивницы (рекомендации врача-дерматолога) – видео
Лечение системной красной волчанки
Общие принципы терапии
Поскольку точные причины красной волчанки неизвестны, не существует методов терапии, позволяющих полностью излечить данное заболевание. Вследствие этого применяется только патогенетическая терапия, цель которой состоит в подавлении воспалительного процесса, профилактике рецидивов и достижении стойкой ремиссии. Иными словами, лечение красной волчанки заключается в том, чтобы максимально замедлить прогрессирование заболевания, удлинить периоды ремиссии и повысить качество жизни человека.Основными препаратами в терапии красной волчанки являются глюкокортикостероидные гормоны (Преднизолон , Дексаметазон и др.), которые применяются постоянно, но в зависимости от активности патологического процесса и тяжести общего состояния человека изменяют их дозировку. Основным глюкокортикоидом в лечении волчанки является Преднизолон. Именно этот препарат является средством выбора, и именно для него рассчитаны точные дозировки для различных клинических вариантов и активности патологического процесса заболевания. Дозировки для всех остальных глюкокортикоидов вычисляются на основании дозировок Преднизолона. Ниже в списке приведены дозировки других глюкокортикоидов, эквивалентные 5 мг Преднизолона:
- Бетаметазон – 0,60 мг;
- Гидрокортизон – 20 мг;
- Дексаметазон – 0,75 мг;
- Дефлазакорт – 6 мг;
- Кортизон – 25 мг;
- Метилпреднизолон – 4 мг;
- Параметазон – 2 мг;
- Преднизон – 5 мг;
- Триамцинолон – 4 мг;
- Флурпреднизолон – 1,5 мг.
Так, при первой степени активности патологического процесса Преднизолон применяют в лечебных дозировках 0,3 – 0,5 мг на 1 кг массы тела в сутки, при второй степени активности – по 0,7 – 1,0 мг на 1 кг веса в сутки, а при третьей степени – по 1 – 1,5 мг на 1 кг массы тела в сутки. В указанных дозах Преднизолон применяют в течение 4 – 8 недель, а далее снижают дозировку препарата, но полностью его прием никогда не отменяют. Дозировку сначала снижают по 5 мг в неделю, затем по 2,5 мг в неделю, еще через некоторое время по 2,5 мг в 2 – 4 недели. В общей сложности дозировку снижают таким образом, чтобы через 6 – 9 месяцев после начала приема Преднизолона его доза стала поддерживающей, равной 12,5 – 15 мг в сутки.
При волчаночном кризе , захватывающем несколько органов, глюкокортикоиды вводят внутривенно в течение 3 – 5 дней, после чего переходят на прием препаратов в таблетках.
Поскольку глюкокортикоиды являются основными средствами терапии волчанки, то их назначают и применяют в обязательном порядке, а все остальные лекарственные препараты используют дополнительно, подбирая их в зависимости от выраженности клинической симптоматики и от пораженного органа.
Так, при высокой степени активности красной волчанки, при волчаночных кризах, при тяжелом люпус-нефрите, при выраженном поражении ЦНС, при частых рецидивах и нестойкости ремиссии , помимо глюкокортикоидов, применяют цитостатические иммунодепрессанты (Циклофосфамид, Азатиоприн, Циклоспорин , Метотрексат и др.).
При тяжелом и распространенном поражении кожного покрова применяют Азатиоприн в дозировке 2 мг на 1 кг массы тела в сутки в течение 2 месяцев, после чего дозу снижают до поддерживающей: 0,5 – 1 мг на 1 кг веса в сутки. Азатиоприн в поддерживающей дозировке принимают в течение нескольких лет.
При тяжелом люпус-нефрите и панцитопении (уменьшении общего количества тромбоцитов , эритроцитов и лейкоцитов в крови) применяют Циклоспорин в дозировке 3 – 5 мг на 1 кг массы тела.
При пролиферативном и мембранозном волчаночном нефрите, при тяжелом поражении ЦНС применяют Циклофосфамид, который вводят внутривенно в дозировке по 0,5 – 1 г на м 2 поверхности тела по одному разу в месяц в течение полугода. Затем в течение двух лет препарат продолжают вводить в той же дозировке, но по одному разу в три месяца. Циклофосфамид обеспечивает выживаемость больных, страдающих люпус-нефритом, и помогает контролировать клинические симптомы , на которые не действуют глюкокортикоиды (поражение ЦНС, легочные кровотечения , легочной фиброз, системный васкулит).
Если красная волчанка не поддается терапии глюкокортикоидами , то вместо них применяют Метотрексат, Азатиоприн или Циклоспорин.
При низкой активности патологического процесса с поражением кожи и суставов в терапии красной волчанки применяют аминохинолиновые препараты (Хлорохин, Гидроксихлорохин, Плаквенил, Делагил). В первые 3 – 4 месяца препараты применяют по 400 мг в сутки, а затем по 200 мг в сутки.
При волчаночном нефрите и наличии антифосфолипидных тел в крови (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт) применяют препараты группы антикоагулянтов и антиагрегантов (Аспирин , Курантил и др.). В основном используют ацетилсалициловую кислоту в маленьких дозах – 75 мг в сутки в течение длительного времени.
Лекарства группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), такие, как Ибупрофен , Нимесулид, Диклофенак и др., применяются в качестве препаратов для облегчения боли и купирования воспаления при артритах, бурситах , миалгиях , миозитах , умеренной выраженности серозита и лихорадке.
Помимо лекарственных препаратов, для лечения красной волчанки применяют методы плазмафереза , гемосорбции и криоплазмосорбции, которые позволяют удалить из крови антитела и продукты воспаления, что существенно улучшает состояние больных, снижает степень активности патологического процесса и уменьшает скорость прогрессии патологии. Однако данные методы являются только вспомогательными, и потому могут применяться исключительно в сочетании с приемом лекарственных средств, а не вместо них.
Для лечения кожных проявлений волчанки необходимо наружно использовать солнцезащитные крема с UVA и UVB-фильтрами и мази с топическими стероидами (Фторцинолон, Бетаметазон, Преднизолон, Мометазон, Клобетазол и др.).
В настоящее время, помимо указанных способов, в лечении волчанки применяют препараты группы блокаторов фактора некроза опухоли (Инфликсимаб , Адалимумаб, Этанерцепт). Однако данные препараты применяют исключительно в качестве пробного, экспериментального лечения, поскольку на сегодняшний день они не рекомендованы Минздравом. Но полученные результаты позволяют считать блокаторы фактора некроза опухоли перспективными препаратами, так как эффективность их применения выше, чем глюкокортикоидов и иммунодепрессантов.
Помимо описанных препаратов, применяемых непосредственно для лечения красной волчанки, при данном заболевании показан прием витаминов , соединений калия, мочегонных и гипотензивных препаратов , транквилизаторов , противоязвенных и других средств, уменьшающих выраженность клинической симптоматики со стороны различных органов, а также восстанавливающих нормальный обмен веществ. При красной волчанке можно и нужно применять дополнительно любые препараты, которые улучшают общее самочувствие человека.
Препараты при красной волчанке
В настоящее время для лечения красной волчанки применяют следующие группы лекарственных препаратов:- Глюкокортикостероиды (Преднизолон, Метилпреднизолон, Бетаметазон, Дексаметазон, Гидрокортизон, Кортизон, Дефлазакорт, Параметазон, Триамцинолон, Флурпреднизолон);
- Цитостатические иммунодепрессанты (Азатиоприн, Метотрексат, Циклофосфамид, Циклоспорин);
- Противомалярийные препараты – производные аминохинолина (Хлорохин, Гидроксихлорохин, Плаквенил, Делагил и др.);
- Блокаторы ФНО альфа (Инфликсимаб, Адалимумаб, Этанерцепт);
- Нестероидные противовоспалительные препараты (Диклофенак, Нимесулид,
Иммунологические нарушения при системной красной волчанке развиваются во всем организме и проявляются воспалением, поражением сосудов (васкулопатией и васкулитом) и отложением иммунных комплексов. Иммунология занимает ведущее место в возникновении этого заболевания.
Наиболее подробно изучены патологические изменения в почках: пролиферация мезангиальных клеток и мезангиального матрикса, воспаление, пролиферация клеток, поражение базальной мембраны, отложение иммунных комплексов. При электронной микроскопии отложения выявляют в мезангии, а также на субэндотелиальной и субэпителиальной сторонах базальной мембраны клубочков. Поражение почек классифицируют в соответствии с двумя системами, учитываемыми при оценке клинической стадии. Волчаночный нефрит имеет множество вариантов, отличающихся по тяжести и частоте.
Поражения кожи при системной красной волчанке представляют воспаление и дегенерацию на границе дермы и эпидермиса: базальный и зародышевый слои вовлекаются в первую очередь. Зернистые отложения компонентов комплемента имеют вид полоски, которую можно наблюдать при иммунофлюоресцентной микроскопии. Некротизирующий васкулит также приводит к поражению кожи. В других системах органов, страдающих при волчанке, обычно развивается неспецифическое воспаление или поражение сосудов, однако в некоторых случаях патологические изменения бывают минимальными. К примеру, несмотря на тяжесть поражения ЦНС, типичные изменения включают кортикальные микроинфаркты и умеренную васкулопатию с дегенеративными или пролиферативными изменениями. Воспаление и некроз вследствие васкулита возникают редко.
В сердце можно обнаружить неспецифические очаги воспаления в перикарде, миокарде и эндокарде даже при отсутствии клинически значимых проявлений. Бородавчатый эндокардит (известный как эндокардит Либмана-Сакса) - классическое поражение сердца при системной красной волчанке, проявляющееся образованием вегетаций, чаще на митральном клапане. Вегетации состоят из иммунных комплексов, воспалительных клеток, фибрина и некротизированных фрагментов.
Часто при системной красной волчанке наблюдают окклюзионную васкулопатию с венозным и артериальным тромбозом. Тромбообразование может быть результатом воспаления, но аутоантитела также могут запускать тромбоз. Эти антитела носят название антифосфолипидных, антикардиолипиновых антител или волчаночных антикоагулянтов. Некоторые из указанных антител связываются с липидными антигенами, остальные направлены против сывороточного белка р2-гликопротеина I, образующего комплексы с липидами. Поражение сосудов при СКВ происходит в результате увеличения адгезивности эндотелиальных клеток посредством механизма, аналогичного реакции Швартцмана, запускаемой грам- отрицательными бактериями.
Связь с воспалением других патологических изменений, обнаруживаемых при СКВ, точно не доказана. Больные, в том числе женщины без известных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, часто страдают быстропрогрессирующим атеросклерозом и имеют высокий риск инсульта и инфаркта миокарда. Являются эти нарушения результатом глюкокортикоидной терапии, артериальной гипертензии или поражения сосудов на фоне тяжелого хронического воспаления - неизвестно. Остеонекроз, как и нейродегенерация у людей с тяжелыми хроническими заболеваниями, может быть результатом васкулопатии, иммунологических поражений или побочным эффектом лекарственных средств.
Антинуклеарные антитела
Основное иммунологическое нарушение при системной красной волчанке - образование аутоантител, направленных против компонентов ядер, цитоплазмы или поверхности собственных клеток организма. Кроме того, сыворотка крови при волчанке содержит антитела к таким растворимым молекулам, как и факторы свертывания. В связи с большим количеством антигенов-мишеней СКВ относят к системным аутоиммунным заболеваниям.
Из всех аутоантител в сыворотке крови чаще всего (в 95% случаев) обнаруживают антитела к компонентам ядра (антинуклеарные антитела, АНА), наиболее характерные для системной красной волчанки. Эти антитела связываются с ДНК, рибонуклеиновой кислотой (РНК), ядерными белками и комплексами «белок-нуклеиновая кислота». Все молекулы, против которых направлены АНА, являются высококонсервативными, присутствуют в клетках в составе различных комплексов (например, нуклеосомы). Более того, эти молекулы в зависимости от ситуации обладают внутренней иммунологической активностью. Эта активность проявляется в стимуляции врожденного иммунитета через рецепторы, известные как Toll-like рецепторы (TLR). Они способны распознавать разнообразные чужеродные и собственные молекулы, включая молекулы ДНК, одно- и двуспиральной РНК, представляющие собой TLR-лиганды.
Антитела к определенным ядерным антигенам (например, к ДНК и гистонам) часто образуются одновременно. Это явление получило название сцепления. Сцепление предполагает, что комплекс, а не отдельные компоненты, является мишенью аутореактивности, как и стимулирующий ее антиген. Среди всех АНА при СКВ два вида являются специфичными. Антитела к двуспиральной ДНК обнаруживают только у больных волчанкой, в связи с чем они включены в критерии классификации. Антитела к ДНК являются серологическими маркёрами, но они отличаются экспрессией и ассоциированными клиническими проявлениями. Количество антител к ДНК может значительно варьировать.
Возможно, наиболее отличительная черта синтеза анти-ДНК - его связь с иммунопатологическими нарушениями при системной красной волчанке, особенно с гломерулонефритом. Это заключение было сделано на основании выявленной корреляции между уровнем антител к ДНК в крови и активностью заболевания, а также развития нефрита при введении антител к ДНК нормальным животным. Связь между количеством антител к ДНК и активностью нефрита неустойчива. Некоторые больные с активным нефритом могут иметь низкий уровень антител к ДНК, тогда как у других при высоком их уровне нефрит не развивается.
Развитие нефрита в отсутствие антител к ДНК можно объяснить патогенетическим действием других аутоантител. В противоположной ситуации при клинической ремиссии на фоне серологической активности следует предполагать, что только некоторые антитела к ДНК провоцируют гломерулонефрит. Антитела, обладающие этим свойством, называют нефритогенными. К признакам, ответственным за патогенность, относят изотип, заряд, способность фиксировать комплемент и связываться с компонентами клубочков. Антитела к ДНК - подтип патогенных антител, связывающихся с нуклеосомами (форма ДНК в циркулирующей крови и иммунных отложениях). В отсутствии нефритогенных антител можно быть уверенным только после проведения полного анализа на все антинуклеосомные антитела.
В дополнение к прямому участию в возникновении нефрита антитела к ДНК вызывают иммунные нарушения, в результате чего усиливается системное воспаление (следовательно, усугубляется нефрит). Так, иммунные комплексы с ДНК, могут стимулировать экспрессию интерферона альфа специализированной популяцией дендритных клеток, известных как плазмоцитоидные дендритные клетки. Такой ответ требует присутствия в иммунных компонентах как антител, так и ДНК и реализуется при участии Fc-рецепторов. Механизм данного ответа пока не совсем изучен. Считают, что в стимуляции могут участвовать TLR, а также другие сигнальные системы, не связанные с TLR, реагирующие на интернализованные нуклеиновые кислоты. Антитела к другим ядерным антигенам, в том числе к РНП-комплексам, также могут стимулировать данный ответ, это увеличивает вероятность того, что иммунные комплексы, помимо повреждения органов, участвуют в нарушении функции иммунной системы.
Помимо антител к ДНК, другие аутоантитела также могут вызывать характерные клинические проявления вследствие специфического поражения определенных органов при системной красной волчанке. Связь других аутоантител с проявлениями заболевания представлена ассоциациями антител к рибосомальным Р-белкам (анти-Р) с нервно-психическими нарушениями и гепатитом; антител к фосфолипидам с сосудистым тромбозом, тромбоцитопенией и повторными выкидышами; антител к клеткам крови и цитопениями.
Влияние АНА на клинические проявления системной красной волчанки является сложным для понимания, поскольку внутриклеточное расположение антигенов-мишеней по идее должно защищать их от действия антител. Локализация этих антигенов не всегда бывает фиксированной: некоторые из них могут перемещаться на мембрану и становиться доступными для атаки антителами либо во время роста клетки, либо во время апоптоза. Таким образом, во время развития сердечной мышцы молекула, которая распознается антителами к Ко, появляется на поверхности миоцитов, и в присутствии комплемента развивается локальное воспаление с повреждением проводящей системы.
В связи с влиянием поражения почек на тяжесть состояния больных и смертность нефриту как проявлению системной красной волчанки всегда уделяли много внимания. В клинических наблюдениях обнаружено, что поражение почек при СКВ развивается в результате отложения иммунных комплексов, поскольку активный нефрит сопровождается повышением содержания антител к ДНК, снижением общей гемолитической активности системы комплемента. Антитела к ДНК фиксируются преимущественно в почках, поэтому можно предположить, что «ДНК/анти-ДНК» иммунные комплексы являются существенными патогенными факторами. ДНК в этих комплексах, вероятно, находится в форме нуклеосом, поэтому другие антитела к их компонентам также могут участвовать в образовании иммунных комплексов.
Иммунные комплексы могут вызывать повреждение почек, но их количество в сыворотке обычно ограничено. Эти данные позволили предположить, что комплексы вероятнее всего образуются не в циркуляции. Согласно такой точке зрения, иммунные комплексы собираются в почках на ДНК или других компонентах нуклеосом, прилежащих к базальной мембране клубочков. Другой механизм волчаночного нефрита - непосредственное взаимодействие аутоантител с клубочковыми антигенами. Многие антитела к ДНК полиспецифичны и взаимодействуют с другими молекулами (кроме ДНК). Связывание антител к ДНК с этими молекулами активирует систему комплемента и инициирует воспаление.
Патогенез других иммунологических нарушений при системной красной волчанке менее изучен, однако вероятным механизмом считают отложение иммунных комплексов в соответствующих органах. Действительно, частое сочетание сниженного содержания комплемента и признаков васкулита с активной волчанкой позволяет предполагать, что иммунокомплексы играют серьезную роль в запуске повреждения органов (или обострения соответствующих симптомов). Однако нельзя исключить возможность повреждения тканей в результате клеточно-опосредованной цитотоксичности или прямого повреждения антителами тканей-мишеней.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирургГлавные анализы на волчанку это определение антинуклеарных антител (АНА) и комплемента, вспомогательную роль играет .
Анализ крови
В анализе крови при волчанке возможна патология любого форменного элемента крови. Поэтому общий анализ крови - важный компонент начальной и последующей оценки состояния всех больных волчанкой. В отсутствие приема соответствующих препаратов уменьшение количества клеток обычно бывает вторичным на фоне периферической деструкции, а не супрессии костного мозга.
Менее чем в 10% случаев обнаруживают аутоиммунную гемолитическую анемию. Реакция Кумбса, как прямая, так и непрямая, может быть положительной при отсутствии активного гемолиза. Неспецифическая , свидетельствующая о хроническом заболевании, развивается в 80% случаев, лейкопения — в 50%. Абсолютная лимфопения возникает чаще, чем нейтропения. К сожалению, критерий для лимфопении (
Тромбоцитопения может быть умеренной (50-100×109/л), хронической и совершенно бессимптомной или тяжелой (
Скорость оседания эритроцитов при СКВ часто повышена, обычно ее не считают надежным маркёром клинической активности. Повышение содержания С-реактивного белка может указывать на инфекцию, но этот признак не является абсолютным.
Анализ на антинуклеарные антитела и комплемент
Определение серологических параметров - часть основных анализов на волчанку и наблюдения больных СКВ. Термин объединяет исследования, проводимые с использованием сыворотки крови, хотя для определения антител (но не функционального анализа комплемента) можно использовать плазму. К примеру, определение способности сывороточного комплемента лизировать эритроциты барана (тест СН50) невозможно провести, используя плазму, гак как считают, что активации комплемента в плазме с этилендиаминтетрауксусной кислотой и цитратом не происходит из-за хелирования ими кальция.
Выявление АНА при первичном анализе на волчанку ключевым, так как дифференциальная диагностика в такой ситуации сводится к аутоиммунным заболеваниям. Следует помнить, что у 2% здоровых молодых женщин также выявляют АНА, поэтому данный тест необходимо считать ориентировочным. После однократного их выявления последующие измерения не считают показательными для оценки активности процесса. Антитела к двуспиральной ДНК - не только основной диагностический анализ на волчанку, но и в некоторых случаях (особенно при поражении почек) - маркёр неблагоприятного прогноза и высокой активности. Анти-Бт-антитела, которые распознают детерминанты на белках, связанные с небольшими нуклеопротеинами, участвующими в процессинге транспортной РНК. имеют диагностическое значение, однако не являются специфичными только для волчанки. Антитела к рибонуклеопротеинам также не коррелируют с активностью заболевания. Их часто обнаруживают у пациентов с одним (или более) из следующих симптомов: фотосенсибилизация, сухость в глазах и во рту [синдром Шегрена], подострые поражения кожи, риск рождения ребенка с волчанкой новорожденных. Антитела к SSA/Ro-антигену в зависимости от метода их выявления окрашивают цитоплазматический компонент клетки в соответствующий цвет и поэтому с ними могут быть связаны некоторые случаи АНА-негативной волчанки. При подозрении на АНА-отрицательную волчанку диагноз поставить достаточно трудно, поскольку нет определяемых аутоантител.
Белки системы комплемента, аутоантитела и неотделимые компоненты иммунных комплексов можно исследовать как функционально (СН50), так и на предмет антигенной структуры (СЗ, С4). В большинстве лабораторий определяют содержание СЗ и С4, поскольку они стабильны и не требуют особой обработки, в отличие от СН50. СН50 выявляет способность сывороточного комплемента лизировать эритроциты барана; данная способность снижается по мере разведения сыворотки, в результате происходит лизис 50% эритроцитов барана, покрытых антителами. Уменьшение СН50 наблюдают при дефиците или усиленном потреблении определенных компонентов комплемента. Фактически ни один из указанных методов оценки системы комплемента не позволяет отличить усиленный расход от сниженного синтеза ее компонентов. Такая дифференцировка требует определения продуктов распада комплемента (например, СЗа). Подобные исследования имеют диагностическое значение, однако их в большинстве коммерческих лабораторий не проводят.
Основу тактики ведения больных СКВ составляет выявление анализов на волчанку, определяющих риск обострений заболевания, особенно приводящих к необратимому повреждению жизненно важных органов. Вероятно, раннее лечение больных с высоким риском влияет в дальнейшем на заболеваемость и смертность. Интерес к оценке системы комплемента и выявлению антител к ДНК при обследовании больных волчанкой появился после длительного наблюдения, выявившего снижение содержания комплемента и повышение уровня антител к ДНК при тяжелом течении заболевания.
Данные результаты анализов на волчанку объясняют тем, что иммунные комплексы вызывают активацию комплемента, которые присутствуют локально или в циркулирующей крови и способны стимулировать воспалительные клетки, что приводит к повреждению сосудов. Определение антител к ДНК и комплемента - важная часть основного обследования, однако лечение больше зависит от клинической картины, а не от серологических данных. С течением времени обычно становится ясно, предвещают и сопровождают обострения заболевания серологические изменения в каждом конкретном случае или нет. Известно, что в некоторых случаях отмечают низкое содержание комплемента и высокое количество антител к ДНК антител при относительной клинической ремиссии. И наоборот, есть больные, у которых неоднократно выявляют соответствие клинической и серологической активности в анализах на волчанку. В таких случаях показанием к лечению считают изменение серологических параметров до появления клинических симптомов, что позволяет предупредить рецидив. Эти данные были получены в клиническом исследовании, посвященном изучению клинически стабильных больных с серологическими признаками активности, а также преследующем цель выяснить, являются ли антитела к ДНК, СЗ, С4 и продукт распада комплемента СЗа предвестниками обострения, а также может ли короткий курс глюкокортикоидов предотвратить появление заболевания. Несмотря на то, что исследование было относительно небольшим, оно показало, что профилактическое назначение глюкокортикоидов предупреждает рецидивирование. По крайней мере, следует увеличить частоту анализа мочи при волчанке с помощью тест-полосок у пациентов с нарастающим тигром антител к ДНК антител и снижением содержания комплемента. Было сделано предположение о том, что некоторые антинуклеарные антитела - избирательные биологические маркёры активной СКВ (особенно волчаночного нефрита).
Диагностика системной красной волчанки (СКВ)Диагностика системной красной волчанки (СКВ)
Лабораторные данные
Скрининговым диагностическим тестом на СКВ является реакция флуоресценции, выявляющая антинуклеарные антитела; частота обнаружения этих антител (обычно в высоких титрах) при СКВ превышает 98%. Положительная реакция на такие антитела должна служить поводом для проведения более специфичного теста - исследования антител к ДНК (их определяют в реакции Фарра или с помощью несколько менее чувствительного метода с использованием критидий). Высокие титры антител к ДНК бывают почти исключительно при СКВ.
При заболеваниях соединительной ткани диагностическое значение имеют и различные другие антинуклеарные, а также антицитоплазматические антитела (например, Ro, La, Sm, RNP, Jo-1). Так как Ro - преимущественно цитоплазматический антиген, антитела к нему иногда обнаруживаются у больных СКВ при отсутствии антинуклеарных антител.
У 5-10% больных СКВ могут отмечаться ложноположительные реакции на сифилис. Эти больные имеют так называемый волчаночный антикоагулянт, выявляемый по удлинению частичного тромбопластинового времени. Оба этих лабораторных показателя отражают наличие антифосфолипидных антител, таких как антитела к кардиолипину. Присутствие этих антител сопряжено с предрасположенностью к тромбозам, спонтанным абортам и тромбоцитопении.
В активной фазе болезни обычно снижается уровень комплемента в сыворотке крови, часто он особенно низок (хотя это не обязательно) у больных с активным нефритом. Важно отметить, что и уровень С-реактивного белка при СКВ на удивление низок, даже при одновременном значительном повышении СОЭ (более 100мм/ч). Во время активной фазы болезни СОЭ возрастает почти всегда. При этом, как правило, отмечается снижение лейкоцитов в крови, в особенности лимфоцитов. Иногда развивается гемолитическая анемия.
Поражение почек может присоединиться в любом периоде болезни, даже тогда, когда других проявлений СКВ нет. Биопсия почек для диагностики обычно не нужна, но она может быть полезна для оценки течения патологического процесса и выбора лекарственной терапии. На ранней стадии поражения почек (подтвержденного биопсией) повторные анализы мочи могут не выявлять никакой патологии; и все же при наблюдении за больным в период клинической ремиссии их следует производить регулярно с интервалами 4-6 мес. Эритроцитарные и зернистые цилиндры указывают на активный нефрит.
Диагноз
Диагноз СКВ очевиден в тех случаях, когда у больного (особенно у женщины в молодом возрасте) развивается лихорадка в сочетании с эритематозной кожной сыпью, полиартритом, признаками поражения почек, интермиттирующими плевральными болями, лейкопенией и гиперглобулинемией, причем выявляются антитела к ДНК. На ранних стадиях бывает трудно отличить СКВ от других болезней соединительной ткани, например от ревматоидного артрита, если у больного преобладает поражение суставов. Для постановки правильного диагноза может потребоваться тщательное обследование и длительное наблюдение. Следует учесть, что начальными проявлениями СКВ могут быть мигрень, эпилепсия или психозы.
Больных с дискоидными изменениями кожи нужно обследовать с целью отличить дискоидную волчанку от СКВ. Некоторые лекарственные препараты (например, гидралазин, прокаинамид и Р-блокаторы) могут вызывать появление антинуклеарных антител, а иногда и развитие волчаночноподобного синдрома. Если эти препараты быстро отменить, возникшие проявления исчезают.
Американский колледж ревматологии (прежнее название - Американская ревматологическая ассоциация) предложил классификационные (но не диагностические) критерии для СКВ. Признается достаточным наличие любых четырех критериев из следующего перечня:
- сыпь в области скуловых дуг;
- дискоидная сыпь;
- повышенная светочувствительность кожи;
- язвы в полости рта;
- артрит;
- серозит;
- поражение почек;
- лейкопения (
- неврологические расстройства;
- наличие LE-клеток или антител к ДНК, или антител к Sm-антигену, или ложноположительной реакции на сифилис;
- повышенный титр антинуклеарных антител.
При смешанном соединительнотканном заболевании наряду с клиническими признаками СКВ имеются также симптомы прогрессирующего системного склероза и полимиозита (или дерматомиозита).
Ред. Н. Алипов
"Диагностика системной красной волчанки (СКВ)" - статья из раздела
Лабораторные данные и анализы крови подтверждают диагноз, поставленный на основании клинической картины системной красной волчанки. Классический лабораторный признак системной красной волчанки - антинуклеарные антитела в крови. Поскольку они присутствуют почти у всех больных, при отрицательных результатах исследования диагноз системной красной волчанки маловероятен.
Однако антинуклеарные антитела выявляются не только при системной красной волчанке, но и при других аутоиммунных и воспалительных заболеваниях (например, при ревматоидном артрите, хроническом аутоиммунном гепатите, интерстициальных заболеваниях легких), а также у здоровых пожилых людей.
Оценивая результат определения антинуклеарных антител, необходимо учитывать их титр, а также клинические данные.
- При титре ниже 1:160 результат, скорее всего, ложноположительный или связан с неспецифическим повышением иммунологической реактивности.
- Титр 1:1280 и выше, напротив, свидетельствует в пользу аутоиммунного заболевания, причем не обязательно СКВ.
Исследование на антинуклеарные антитела выявляет совокупность антител к разным ядерным антигенам. Для уточнения диагноза необходимо определить конкретный антиген (например, Sm-антиген, рибонуклеопротеиды, Ro/SS-A или La/SS-B). В отличие от других аутоиммунных заболеваний, при которых чаще преобладают антитела к какому-то одному антигену, при СКВ выявляются антитела к разным ядерным антигенам.
Наибольшее значение имеют антитела к двухцепочечной ДНК и Sm-антигену. Первые патогномоничны для СКВ. Кроме того, повышение их титра может служить признаком обострения или тяжелых осложнений, особенно гломерулонефрита.
Немаловажны и другие лабораторные показатели.
Лабораторные признаки системной красной волчанки (частота выявления, %)
- Антинуклеарные антитела - 99%
- Антитела к двухцепочечной ДНК - 40-60%
- Антитела к Sm-антигену - 15-30 %
- Сниженный уровень компонентов комплемента СЗ или С4 - 50-70 %
- Положительная прямая проба Кумбса - 40-60%
- Лейкопения, лимфопения - 60-80%
- Тромбоцитопения - 20-40%
- Антифосфолипидные антитела - 20-40%
- Протеинурия - 30-50%
- Клеточные цилиндры в моче - 20-30%
Уровень комплемента может снижаться при любых иммунокомплексных заболеваниях, однако одновременное выявление антинуклеарных антител говорит в пользу системной красной волчанки.
Примерно у 60% больных положительна прямая проба Кумбса, хотя выраженная гемолитическая анемия отмечается крайне редко.
Нормоцитарная нормохромная анемия, выявляемая у большинства больных, не специфична для СКВ, поскольку развивается при любом хроническом воспалении. В то же время лимфопения и тромбоцитопения обычно опосредованы антителами к лимфоцитам и тромбоцитам, отражающим столь характерное для СКВ повышение иммунологической реактивности. Могут выявляться и другие аутоантитела, при этом чем их больше, тем вероятнее диагноз СКВ.
Для выявления антифосфолипидных антител сейчас используют три разных подхода: нетрепонемные реакции на сифилис, определение волчаночного антикоагулянта и антител к кардиолипину. Ложноположительные нетрепонемные реакции давно расцениваются как маркер СКВ. О наличии волчаночного антикоагулянта судят по удлинению АЧТВ, сохраняющемуся при добавлении нормальной плазмы. Антитела к кардиолипину выявляют с помощью ИФА. Появление антифосфолипидных антител, особенно волчаночного антикоагулянта, сопряжено с высоким риском тромбозов, которые могут приводить к тромбофлебиту, инсульту и самопроизвольному аборту.
Антифосфолипидные антитела и их клиническое значение
1. Методы выявления
- Нетрепонемные реакции на сифилис
- Волчаночный антикоагулянт
- Антитела к кардиолипину
2. Клинические проявления
- Тромбозы артерий и вен (могут приводить к тромбофлебитам и инсультам)
- Самопроизвольный аборт
- Ливедо
- Тромбоцитопения
3. Заболевания
- Лекарственный волчаночный синдром
- Первичный антифосфолипидный синдром
Эти антитела характерны не только для СКВ, но и для первичного антифосфолипидного синдрома, проявляющегося сходными сосудистыми осложнениями. При антифосфолипидном синдроме иногда выявляют тромбоцитопению и низкий титр антинуклеарных антител, что может послужить причиной ошибочного диагноза СКВ.
При подозрении на системную красную волчанку обязательно проводят общий анализ мочи и определяют уровень креатинина в сыворотке, чтобы выявить поражение почек.
При повышении уровня креатинина сыворотки, впервые возникшей протеинурии (экскреция белка более 500 мг/сут), гематурии или обнаружении в мочевом осадке клеточных цилиндров может потребоваться биопсия почки. Подобные изменения у больных с недавно возникшей артериальной гипертонией, гипо-комплементемией или антинуклеарными антителами в сыворотке указывают на гломерулонефрит и требуют консультации нефролога или ревматолога.
Биопсия почки позволяет выявить морфологические изменения и поэтому гораздо более информативна, чем обычные лабораторные исследования. Кроме того, с помощью биопсии можно оценить активность гломерулонефрита, определить тактику лечения и прогноз.
Проф. Д.Нобель