Меню
Бесплатно
Регистрация
Главная  /  Простуда  /  Аллергические реакции иммунология. Реакции замедленного типа. Лечение анафилактического шока

Аллергические реакции иммунология. Реакции замедленного типа. Лечение анафилактического шока

Создан: 2013-10-12 Обновлён: 0000-00-00

Аллергические заболевания. Аллергология. Аллергия
Основные типы аллергических реакций (гиперчувствительности). I тип аллергической реакции. Механизм аллергической реакции немедленного типа. Механизм развития аллергической реакции немедленного типа. Механизмы развития аллергической реакции немедленного типа при повторной или последующей экспозиции к аллергену. Патогенез аллергических реакций типа I (по Джеллу и Кумбсу). Основные группы медиаторов аллергических реакций типа I и их эффекты

Основные типы аллергических реакций (гиперчувствительности)

I тип – немедленный, (реакция немедленного типа, гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ), атопический тип, реагиновый тип, IgE-опосредованный тип, анафилактический тип) включает 2 подтипа:

  • Реагиновый тип, связанный с выработкой антител, которые называются реагинами , относящиеся к IgE класса и лежащий в основе атопических заболеваний;
  • Анафилактический тип (ana-обратный и phylaxis- защита), обусловленный в основном IgG 4 антителами и наблюдающийся при анафилактическом шоке.

Суть: антитела фиксируются в тучных клетках и базофильных лейкоцитах при соединении антител с аллергенами из тучных клеток выделяются медиаторы: гистамин, серотонин, тромбоцит активирующий фактор, гепарин, лейкотриены, простогландины и др. клетки. Обычно реакция возникает через 15-20 минут. Причина – чаще экзогенные агенты (некоторые ЛС, компоненты растений, животные и растительные белки, органические и неорганические химические вещества).

Стадии:

  • Стадия иммунной реакции (иммунологическая фаза реакции) – происходит накопление в организме специфических для аллергена антител. Включает неспецифическую (взаимодействие аллергена с макрофагом) и специфическую (выработку антител к аллергену) форму реагирования через систему кооперации Тх2 и B-лимфоцитов. Последние трансформируются в плазмоциты и вырабатывают специфические антитела (реагины – IgE). Опосредованная связь между неспецифическим (макрофагом) и специфическим (Тх2) звеньями иммунитета осуществляется с помощью иммуноцитокинов (ИЛ-1).

  • Стадия патохимических нарушений (патохимическая фаза реакции) – взаимодействие антител и антигенов на оболочках тучных клеток лейкоцитов и другие их разрушения. Высвобождения в кровь большого количества БАВ (биологически активные вещества) – медиаторов аллергии – гистамин, гепарин, серотонин и др. вторичных медиаторов аллергии: простогландины, МРС-А (медленно реагирующая субстанция анафилаксии), фактор активации кининовой системы и образования брадикинина.
    Среди биологически активных веществ, экспрессируемых из гранул тучных клеток, различают медиаторы первого порядка, которые опосредуют быстрые реакции (через 20-30 мин после воздействия аллергена), и медиаторы второго порядка, вызывающие позднюю фазу аллергической реакции (через 2-6 ч).
    К медиаторам первого порядка относятся гистамин, гепарин, триптаза, ФХЭ (фактор хемотаксиса эозинофилов), ФХН (фактор хемотаксиса нейтрофилов), ФАТ (фактор активации тромбоцитов и высвобождения их медиаторов). К медиаторам второго порядка – запуска производных арахидоновой кислоты относятся лейкотриены, тромбоксаны, простагландины и др.

  • Стадия патофизических нарушений (патофизиологическая фаза реакции) – (капилляропатия, отёчный синдром, формирование клеточных инфильтратов в шоковом органе), действие выделившихся медиаторов аллергии на клетки органов и тканей.
    Может проявляться риноконъюнктивальным синдромом, ларинготрахеитом, атопическим дерматитом, бронхиальной астмой, анафилактическим шоком, пищевой аллергией, крапивницей, отеком Квинке.

Механизм аллергической реакции немедленного типа (I тип, гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ), атопический тип, реагиновый тип, IgE-опосредованный тип, анафилактический тип )

Механизм развития аллергической реакции немедленного типа (I тип, гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ), атопический тип, реагиновый тип, IgE-опосредованный тип, анафилактический тип )

Механизмы развития аллергической реакции немедленного типа (I тип, гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ), атопический тип, реагиновый тип, IgE-опосредованный тип, анафилактический тип ) при повторной или последующей экспозиции к аллергену

Патогенез аллергических реакций типа I (по Джеллу и Кумбсу) (I тип, гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ), атопический тип, реагиновый тип, IgE-опосредованный тип, анафилактический тип )

Основные группы медиаторов аллергических реакций типа I (немедленный тип, гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ), атопический тип, реагиновый тип, IgE-опосредованный тип, анафилактический тип ) и их эффекты



1 2 3 4 5

Облако тегов

См. также:

Специфическая иммунотерапия (СИТ). Лечение аллергических заболевание на основе ГНТ (гиперчувствительность немедленного типа). Воздействие на патофизиологические проявления. Лечение аллергических заболеваний на основе ГЗТ (гиперчувствительность замедленного типа)

За последние два десятилетия частота аллергических заболеваний существенно возросла, особенно в экономически развитых странах и в странах с неблагополучной экологической ситуацией. По прогнозам некоторых ученых, XXI век станет веком аллергических заболеваний. В настоящее время уже известно более 20 тысяч аллергенов, и их количество продолжает возрастать. В качестве причин повышения частоты аллергических заболеваний сегодня фигурируют различные факторы.

  • 1. Изменение структуры инфекционной заболеваемости. В настоящее время принято считать, что в иммунной системе человека при рождении в норме превалирует функция Т-лимфоцитов-хелперов 2-го типа. Это связано с особенностями иммунных механизмов, регулирующих взаимоотношения в системе мать-плод в период беременности. Однако после рождения в период созревания иммунной системы в норме должна произойти смена ориентации в соотношении функции Т-лимфоцитов-хелперов в пользу усиления функции Т-хелперов 1-го типа. В этом им помогают вирусные и бактериальные антигены, которые, активируя макрофаги, способствуют продукции последними интерлейкина 12. В свою очередь, ИЛ-12, воздействуя на Т-хелперы 0 типа, сдвигает их дифференцировку в сторону Т-хелперов 1-го типа, которые продуцируют гамма-ИНФ и подавляют функцию Т-хелперов 2-го типа. Как это ни парадоксально звучит, но сегодня есть все основания говорить, что улучшение качества жизни, снижение числа вирусных и бактериальных заболеваний в детстве, в том числе, туберкулеза, приводит к усилению функции Т-хелперов 2-го типа и развитию аллергических реакций в будущем.
  • 2. Наследственные факторы. Установлено, что генетическая предрасположенность к аллергии носит полигенный характер и включает:

генетический контроль усиленной функции Т-хелперов 2-го типа по продукции ИЛ-4 и ИЛ-5;

генетический контроль повышенной продукции IgE; в) генетический контроль гиперреактивности бронхов.

3. Средовые факторы. В последние годы показано, что выхлопные газы, табачный дым за счет содержани явних так их поллютантов как N02, S02, или NO усиливают функцию Т-хелперов 2-го типа и продукцию IgE. Кроме того, воздействуя на эпителиальные клетки воздухоносных путей, они способствуют их активации и продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, альфа-ОНФ, ИЛ-6), которые, в свою очередь, оказывают токсическое действие на эпителиальные клетки, способствующие развитию аллергического воспаления.

Стадии истинной аллергической реакции:

Наличие первичного контакта иммунной системы организма с аллергеном (антигеном);

Наличие определенного интервала времени для изменения реактивности развития иммунного ответа, который в этом контексте понимается как возникновение сенсибилизации; заканчивается образованием антител и/или цитотоксических сенсибилизированных Т-лимфоцитов;

Наличие повторного контакта с тем же (специфическим) аллергеном-антигеном;

И, наконец, развитие характерных клинических проявлений, в основе которых лежат те или другие эффекторные иммунные механизмы, о которых упоминалось в общей части настоящей книги, - т.е. развивается собственно аллергическая реакция; действие, приводящее к повреждению.

На основании изложенного выше сегодня выделяют три стадии истинной аллергической реакции.

I.Иммунная стадия - длится от момента первичного контакта иммунной системы с аллергеном до развития сенсибилизации.

II.Патохимическая стадия - включается при повторном контакте иммунной системы со специфическим аллергеном и характеризуется высвобождением большого количества биологически активных веществ.

III.Патофизиологическая стадия - характеризуется нарушением функционирования клеток и тканей организма вплоть до их повреждения под влиянием биологически активных веществ, выделенных иммунной системой во время патохимической стадии.

Можно говорить и о существовании IV стадии - клинической, которая завершает патофизиологическую и является ее клиническим проявлением.

Таким образом, следует помнить, что иммунная система организма, развивая иммунный ответ, реализуя гуморальные и клеточные реакции как защитные реакции, направленные на поддержание иммунного гомеостаза, в некоторых случаях может вызывать повреждение собственных клеток, тканей. Такие реакции, по исторически сложившейся традиции, называют аллергическими, или реакциями гиперчувствительности. Тем не менее, даже в случаях развития повреждения аллергические реакции также рассматриваются как защитные, способствующие локализации попавшего в организм аллергена и его последующего удаления из организма.

Условно все реакции гиперчувствительности в зависимости от длительности периода между началом контакта сенсибилизированного организма с антигеном и возникновением внешних (клинических) проявлений аллергической реакции делятся на три типа:

Аллергические реакции немедленного типа (гиперчувствительность немедленного типа - ГНТ) - развиваются в течение 15--20 мин (или раньше).

Поздние(отсроченные) аллергические реакции ГНТ - развиваются в течение 4-6ч.

Аллергические реакции замедленного типа (гиперчувствительность замедленного типа - ГЗТ) - развиваются в течение 48--72 ч.

Наиболее широко в настоящее время используется классификация реакций гиперчувствительности по Джеллу и Кумбсу (1964), которая предусматривает четыре типа. В последние годы эта классификация дополнена V типом. В основе механизма реакции гиперчувствительности I, II, III и V типов лежит взаимодействие антигена с антителами; реакции гиперчувствительности IV зависят от присутствия в организме сенсибилизированных лимфоцитов, несущих на своей поверхности структуры, специфически распознающие антиген. Ниже приведена характеристика разных типов реакций гиперчувствительности.

I. Анафилактический тип реакций гиперчувствительности. Обусловлен образованием особого типа антител, относящихся к IgE и имеющих высокое сродство (аффинность) к тканевым базофилам (тучным клеткам) и базофилам периферической крови. Эти антитела называют еще гомоцитотропными вследствие их способности фиксироваться к клеткам того же вида животного, от которого они получены.

При первичном попадании аллергена в организм он захватывается антигенпредставляю-щими клетками (макрофагами, В-лимфоцитами, дендритными клетками) и подвергается перевариванию (процессингу). В результате переваривания под влиянием лизосомальных ферментов из аллергена образуется определенное количество пептидов, которые загружаются в пептидсвязывающие бороздки молекул главного комплекса гистосовместимости, транспортируются на поверхность антигенпредставляющих клеток и презентируются для распознавания Т-лимфоцитам-хелперам. В силу определенных причин аллергенные пептиды распознаются Т-хелперами 2-го типа, которые в момент распознавания активируются и начинают продуцировать ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-3 и другие цитокины.

Интерлейкин-4 реализует две важные функции:

Под влиянием ИЛ-4 и при условии наличия костимуляционного сигнала в виде контакта двух молекул CD40L и CD40 В-лимфоцит превращается в плазматическую клетку, которая продуцирует преимущественно IgE;

Под влиянием ИЛ-4, ИЛ-3 усиливается пролиферация базофилов обоих типов и увеличивается на их поверхности количество рецепторов к Fc-фрагменту IgE.

Таким образом, на этом этапе иммунного ответа закладывается фундаментальная основа, отличающая аллергическую реакцию немедленного типа от всех остальных реакций гиперчувствительности: происходит “наработка” специфических IgE (гомоцитотропных антител, или реагинов) и их фиксация на тканевых базофилах и базофилах периферической крови.

Под влиянием ИЛ-5, ИЛ-3 в “боевую готовность” включаются и эозинофилы: усиливается их миграционная активность, способность продуцировать биологически активные вещества, удлиняется срок их жизни. На поверхности эозинофилов в большом количестве появляются молекулы адгезии, позволяющие эозинофилам прикрепляться к эпителию, в частности ICAM.

При повторном попадании специфического аллергена в организм он связывается с IgE (причем, очень важно, чтобы аллерген был определенной молекулярной массы, позволяющей ему связать Fab-фрагменты двух рядом расположенных на мембране базофила (или тучной клетки) молекул IgE), что приводит к дегрануляции базофилов обоих типов с высвобождением тромбо-цитактивирующего фактора, гистамина, лейкотриенов, простагландинов и др.Выделение биологически активных веществ при дегрануляции приводит к:

активации тромбоцитов с выделением серотонина;

активации комплемента с образованием анафилотоксинов - СЗа и С5а, активации гемостаза;

выделению гистамина и повышению проницаемости сосудов;

усилению сокращения гладкой (неисчерченной) мышечной ткани под влиянием лейкотриенов и простагландинов (в частности ПГТ2альфа).

Все это обеспечивает развитие острой фазы реакции, и ее клинических симптомов, которыми являются чихание, бронхоспазм, зуд и слезотечение.

Медиаторы, которые высвобождаются при аллергической реакции I типа делят на переформированные (т. е., уже имеющиеся в гранулах базофилов обоих типов) и вновь образованные под влиянием фосфолипазы А2 при расщеплении арахидоновой кислоты мембраны клеток.

Участие эозинофилов в аллергических реакциях немедленного типа характеризуется двумя функциями.

Из эозинофилов выделяются медиаторы, к которым относятся главный основный белок эозинофилов, катионные белки, пероксидаза, нейротоксин, тромбоцитактивирующий фактор, лейкотриены и др. Под влиянием этих медиаторов развиваются симптомы поздней фазы, которые характеризуются развитием клеточного воспаления, разрушением эпителия, гиперсекрецией слизи, сокращением бронхов.

Эозинофилы продуцируют ряд веществ, способствующих подавлению аллергической реакции, уменьшению последствий ее повреждающей силы:

гистаминазы - разрушающей гистамин;

арилсульфатазы - способствующей инактивации лейкотриенов;

фосфолипазы D - нейтрализующей тромбоцитактивирующий фактор;

простагландина Е - снижающего выделение гистамина.

Таким образом, аллергические реакции I типа, как и другие иммунные реакции, имеют диалектический характер в плане реализации защитного потенциала, который может принять повреждающий характер. Это связано с:

выделением медиаторов, обладающих деструктивным потенциалом;

выделением медиаторов, разрушающих функцию первых.

На первом этапе выделение медиаторов приводит к увеличению проницаемости сосудов, способствует выходу в ткани Ig, комплемента, усиливает хемотаксис нейтрофилов, эозинофилов. Включение гемокоагуляционных механизмов и образование тромбов микрососудистого ложа локализует очаг проникновения аллергена в организм. Все описанное приводит к инактивации и элиминации аллергена.

На втором этапе выделение арилсульфатазы, гистаминазы, фосфолипазы D, простагландина Е2 способствует подавлению функции медиаторов, высвободившихся на первом этапе. Степень клинических проявлений зависит от соотношения указанных механизмов. В целом патофизиологическая стадия реакции гиперчувствительности Т типа характеризуется:

повышением проницаемости микроциркуляторного русла:

выходом жидкости из сосудов;

развитием отека;

серозным воспалением;

усилением образования слизистых экскретов.

Клинически это проявляется бронхиальной астмой, ринитом, конъюнктивитом, крапивницей, ангионевротическом отеком Квинке, кожным зудом, диареей, увеличением количества эозинофилов в крови и в секретах.

Заканчивая рассмотрение аллергических реакций I типа, следует отметить, что аллергены, способствующие продукции IgE, имеют молекулярную массу в пределах 10-70 KD. Антигены (аллергены) массой менее 10 KD, если они не полимеризованы, не в состоянии связать две молекулы IgE на поверхности базофилов и тучных клеток, а значит и не способны “включить” аллергическую реакцию. Антигены массой более 70 KD не проникают через неповрежденные слизистые оболочки и потому не могут связываться с IgE, имеющимся на клеточных поверхностях.

II.Цитотоксический тип реакций гиперчувствительности. Реализуется так же, как и I тип, гуморальными антителами, однако в качестве реактантов выступают не IgE (как при реакциях 1 типа), a IgG (кроме IgG4) и IgM. Антигенами, с которыми взаимодействуют антитела при II типе аллергических реакций, могут быть как естественные клеточные структуры (антигенные детерминанты), например, при повреждении клеток крови, так и внеклеточные структуры, например антигены базальной мембраны почечных клубочков. Но в любом случае эти антигенные детерминанты должны приобрести аутоантигенные свойства.

Причинами приобретения клетками аутоантигенных свойств могут быть:

конформационные изменения антигенов клетки;

повреждение мембраны и появление новых “скрытых” антигенов;

образование комплекса антиген + гаптен.

В итоге иммунного ответа продуцируются IgG и IgM, которые, соединяясь своими F(аb)2-фрагментами с антигенами клетки, образуют иммунные комплексы. Под влиянием образования иммунных комплексов включаются три механизма:

Активация комплемента и реализация комплементопосредованной цитотоксичности;

Активация фагоцитоза;

Активация К-клеток и реализация антителозависимой клеточно-опосредованной цито-токсичности (АЗКОЦ).

В период патохимической стадии активация комплемента сопровождается опсонизацией. активацией миграции воспалительных клеток, усилением фагоцитоза, высвобождением гиста-мина под влиянием С3а, С5а, образованием кининов, разрушением мембраны клеток. Активация нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов приводит к выделению из них лизосо-мальных ферментов, образованию супероксидного анион-радикала, синглетного кислорода. Все эти вещества участвуют в развитии повреждения мембраны клеток, в инициации и поддержании свободно-радикального окисления липидов клеточных мембран.

В качестве клинических примеров аллергических реакций II типа можно привести аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный тиреоидит, аллергический лекарственный агранулоцитоз, тромбоцитопению, нефротоксический нефрит и др.

III. Иммунокомплексный тип реакций гиперчувствительности. Характеризуется так же, как и II цитотоксический тип участием IgG и IgM. Но в отличие от II типа, здесь антитела взаимодействуют с растворимыми антигенами, а не с антигенами, находящимися на поверхности клеток. В результате соединения антигена и антитела образуется циркулирующий иммунный комплекс, который при его фиксации в микроциркуляторном русле приводит к активации комплемента, высвобождению лизосомальных ферментов, образованию кининов, супероксидных радикалов, высвобождению гистамина, серотони-на, повреждению эндотелия и к агрегации тромбоцитов со всеми последующими событиями, приводящими к повреждению тканей.Примером реакций III типа являются сывороточная болезнь, местные реакции по типу феномена Артюса, экзогенные аллергические альвеолиты (легкие фермера, легкие голубеводов и др.), гломерулонефрит, некоторые варианты лекарственной и пищевой аллергии, аутоиммунная патология.

Патологический потенциал иммунных комплексов при III типе аллергических реакций определяется следующими факторами:

  • 1. Иммунный комплекс должен быть растворимым, сформированным при небольшом избытке антигена и иметь молекулярную массу -900--1000 KD;
  • 2. В состав иммунного комплекса должны входить комплемент-активирующие IgG и IgM;
  • 3. Иммунный комплекс должен длительно циркулировать, что наблюдается при:

длительном поступлении в организм антигена;

при нарушении выведения иммунных комплексов в результате перегрузки моноцитарно-макрофагальной системы, блокады Fc-, СЗb-и С4b-рецепторов;

4. Должна быть усилена проницаемость сосудистой стенки, что происходит под влиянием:

вазоактивных аминов из базофилов обоих типов и тромбоцитов;

лизосомальных ферментов.

При этом типе реакций в очаге воспаления вначале преобладают нейтрофилы, затем - макрофаги и, наконец, лимфоциты.

IV. Реакции гиперчувствительности замедленного типа (клеточно-опосредованная или туберкулиновая гиперчувствительность). В основе этого типа гиперчувствительности лежит взаимодействие цитотоксического (сенсибилизированного) Т-лимфоцита со специфическим антигеном, что приводит к высвобождению из Т-клетки целого набора цито-кинов, опосредующих проявления замедленной гиперчувствительности.

Клеточный механизм включается при:

Недостаточной эффективности гуморального механизма (например, при внутриклеточном расположении возбудителя - туберкулезной палочки, бруцеллы);

В том случае, когда в роли антигена выступают чужеродные клетки (некоторые бактерии, простейшие, грибы, пересаженные клетки и органы), либо клетки собственных тканей, антигены которых изменены (например, включение аллергена-гаптена в белки кожи и развитие контактного дерматита).

Таким образом, в период иммунологической стадии в организме созревают цитотоксические (сенсибилизированные) Т-лимфоциты.

Во время повторного контакта с антигеном (аллергеном), в патохимической стадии цитотоксические (сенсибилизированные) Т-лимфоциты выделяют следующие цитокины:

Фактор, угнетающий миграцию макрофагов (МИФ, MIF), который обладает способностью усиливать фагоцитоз и участвует в образовании гранулем;

Фактор, стимулирующий образование эндогенных пирогенов (ИЛ-1);

Митогенные (ростовые) факторы (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6 и т.д.);

Хемотаксические факторы для каждой линии белых клеток, особенно, ИЛ-8;

Гранулоцитарно-моноцитарные колониестимулирующие факторы;

Лимфотоксины;

Опухоль-некротизирующий фактор;

Интерфероны (альфа, бета, гамма).

Выделяющиеся из сенсибилизированных Т-лимфоцитов цитокины активируют и привлекают в очаг воспаления клетки моноцитарно-макрофагального ряда.

В том случае, если действие лимфоцитов направлено против вирусов, инфицирующих клетки, или против трансплантационных антигенов, стимулированные Т-лимфоциты трансформируются в клетки, обладающие свойствами клеток-киллеров по отношению к клеткам-мишеням, несущим данный антиген. К таким реакциям относятся: аллергия, формирующаяся при некоторых инфекционных заболеваниях, реакция отторжения трансплантата, некоторые виды аутоиммунных поражений.

Таким образом, во время патофизиологической стадии повреждение клеток и тканей происходит за счет:

Прямого цитотоксического действия Т-лимфоцитов;

Цитотоксического действия Т-лимфоцитов за счет неспецифических факторов (провос-палительные цитокины, апоптоз и др.);

Лизосомальных ферментов и иных цитотоксических веществ (NO, оксиданты) активированных клеток моноцитарно-макрофагального ряда.

При аллергических реакциях IV типа среди клеток, инфильтрирующих очаг воспаления, преобладают макрофаги, затем Т-лимфоциты и, в последнюю очередь, нейтрофилы.

Примером гиперчувствительности замедленного типа являются аллергический контактный дерматит, реакция отторжения аллотрансплантата, туберкулез, лепра, бруцеллез, микозы, про-тозойные инфекции, некоторые аутоиммунные заболевания.

V. Стимулирующий тип реакций гиперчувствительности. При реализации реакций этого типа повреждения клеток не наступает, а, напротив, происходит активация функции клеток. Особенностью этих реакций является то, что в них участвуют антитела, не обладающие комплементсвязывающей активностью. Если такие антитела направлены против компонентов клеточной поверхности, участвующих в физиологической активации клетки, например, против рецепторов физиологических медиаторов, то они будут вызывать стимуляцию данного типа клеток. Например, взаимодействие антител с антигенными детерминантами, входящими в структуру рецептора тиреоидстимулирующего гормона, приводит к реакции, аналогичной действию самого гормона: к стимуляции тиреоидных клеток и продукции тиреоидного гормона. Фактически, такие антитела относятся к аутоиммунным антителам. Этот иммунный механизм лежит в основе развития болезни Грейвса - диффузного токсического зоба. Рассмотренная классификация реакций гиперчувствительности, несмотря на то, что была предложена более 30 лет назад, позволяет составить общее представление о видах иммунологически опосредованных реакций, воздействующих на клетки и ткани; позволяет понять принципиальные различия механизмов, лежащих в их основе, а также в основе клинических проявлений; и, наконец, позволяет объяснить возможные способы лечебного контроля за течением этих реакций.

Важно учитывать, что в механизмах развития отдельных нозологических форм принимает участие, как правило, не один, а несколько типов реакций гиперчувствительности.

57 072

Типы аллергических реакций (реакций гиперчувствительности). Гиперчувствительность немедленного и замедленного типа. Стадии аллергических реакций. Пошаговый механизм развития аллергических реакций.

1. 4 типа аллергических реакций (реакций гиперчувствительности).

В настоящее время по механизму развития принято выделять 4 типа аллергических реакций (гиперчувствительности). Все эти типы аллергических реакций, как правило, редко встречаются в чистом виде, чаще они сосуществуют в различных сочетаниях или переходят из одного типа реакций в другой тип.
При этом I, II и III типы обусловлены антителами, являются и относятся к реакциям гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) . Реакции же IV типа обусловлены сенсибилизированными Т-клетками и относятся к реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) .

Обратите внимание!!! – это реакция гиперчувствительности, запускаемая иммунологическими механизмами. В настоящее время все 4 типа реагирования считаются реакциями гиперчувствительности. Однако, под истинной аллергией понимают только такие патологические иммунные реакции, которые протекают по механизму атопии, т.е. по I типу, а реакции II, III и IV типов (цитотоксические, иммунокомплексные и клеточные) типов относят к аутоиммунной патологии.

  1. Первый тип (I) – атопический , анафилактический или реагиновый тип — обусловлены антителами класса IgE. При взаимодействии аллергена с IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток, происходит активация этих клеток и высвобождение депонированных и вновь образованных медиаторов аллергии с последующим развитием аллергической реакции. Примеры таких реакций – анафилактический шок, отёк Квинке, поллиноз, бронхиальная астма и др.
  2. Второй тип (II) — цитотоксический . При этом типе аллергенами становятся собственные клетки организма, мембрана которых приобрела свойства аутоаллергенов. Это происходит в основном при их повреждении в результате воздействия лекарств, ферментов бактерий или вирусов, в результате чего клетки изменяются и воспринимаются иммунной системой как антигены . В любом случае для возникновения этого типа аллергии, антигенные структуры должны приобрести свойства аутоантигенов. Цитотоксический тип обусловлен IgG- или IgM, которые направлены против Аг, расположенных на видоизменённых клетках собственных тканей организма. Связывание Aт с Аг на поверхности клетки приводит к активации комплемента, который вызывает повреждение и разрушение клеток, последующий фагоцитоз и удаление их. В процесс также вовлекаются лейкоциты и цитотоксические Т-лимфоциты . Связываясь с IgG, они участвуют в формировании антителозависимой клеточной цитотоксичности. Именно по цитотоксическому типу происходит развитие аутоиммунной гемолитической анемии, лекарственной аллергии, аутоиммунного тиреоидита.
  3. Третий тип (III) — иммунокомплексный , при котором ткани организма повреждаются циркулирующими иммунными комплексами с участием IgG- или IgM, имеющими большую молекулярную массу. Т.о. при III типе, так же, как и при II, реакции обусловлены IgG и IgM. Но в отличие от II типа, при аллергической реакции III типа антитела взаимодействуют с растворимыми антигенами, а не с находящимися на поверхности клеток. Образовавшиеся иммунные комплексы длительно циркулируют в организме и фиксируются в капиллярах различных тканей, где активируют систему комплемента, вызывая приток лейкоцитов, высвобождение гистамина, серотонина, лизосомальных ферментов, повреждающих эндотелий сосудов и ткани, в которых фиксирован иммунный комплекс. Этот тип реакций является основным при сывороточной болезни, лекарственной и пищевой аллергии, при некоторых аутоаллергических болезнях (СКВ, ревматоидный артрит и др).
  4. Четвёртый (IV) тип реакций - гиперчувствительность замедленного типа или клеточно-опосредованная гиперчувствительность . Реакции замедленного типа развиваются в сенсибилизированном организме через 24-48 часов после контакта с аллергеном. При IV типе реакций роль антител выполняют сенсибилизированные Т-лимфоциты . Аг, контактируя с Аг-специфическими рецепторами на Т-клетках, приводит к увеличению количества этой популяции лимфоцитов и их активации с выделением медиаторов клеточного иммунитета — воспалительных цитокинов. Цитокины вызывают скопление макрофагов и других лимфоцитов, вовлекают их в процесс разрушения АГ, в результате чего возникает воспаление. Клинически это проявляется развитием гиперергического воспаления: образуется клеточный инфильтрат, клеточную основу которого составляют мононуклеары — лимфоциты и моноциты . Клеточный тип реакции лежит в основе развития вирусных и бактериальных инфекций (контактный дерматит, туберкулез, микозы, сифилис, лепра, бруцеллез), некоторых форм инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, реакции отторжения трансплантата и противоопухолевого иммунитета.
Тип реакции Механизм развития Клинические проявления
Тип I Реагиновые реакции Развивается в результате связывания аллергена с IgE, фиксированного на тучных клетках, что приводит к выбросу из клеток медиаторов аллергии, которые и вызывают клинические проявления Анафилактический шок, отёк Квинке, атопическая бронхиальная астма, поллиноз, конъюнктивит, крапивница, атопический дерматит, др.
Тип II Цитотоксические реакции Обусловлены IgG или IgM, которые направлены против Аг, расположенных на клетках собственных тканей. Происходит активация комплемента, который вызывает цитолиз клеток-мишеней Аутоиммунные гемолитические анемии, тромбоцитопения, аутоиммунный тиреоидит,лекарственный агранулоцитоз, др.
Тип III Иммунокомплексные реакции, опосредованные иммунными комплексами Циркулирующие иммунные комплексы с IgG или IgM фиксируются к стенке капилляров, активируют систему комплемента, инфильтрацию ткани лейкоцитами, их активацию и продукцию цитотоксических и воспалительных факторов (гистамина, лизосомальных ферментов, др.), повреждающих эндотелий сосудов и ткани. Сывороточная болезнь, лекарственная и пищевая аллергии, СКВ, ревматоидный артрит аллергический альвеолит, некротические васкулиты, др.
Тип IV Клеточно-опосредованные реакции Сенсибилизированные Т-лимфоциты , контактируя с Аг, продуцируют воспалительные цитокины, которые активируют макрофаги , моноциты , лимфоциты и повреждают окружающие ткани, образуя клеточный инфильтрат. Контактный дерматит, туберкулез, микозы, сифилис, лепра, бруцеллез, реакции отторжения трансплантата и противоопухолевого иммунитета.

2. Гиперчувствительность немедленного и замедленного типа.

В чём же принципиальная разница всех этих 4 типов аллергических реакций?
А разница в том, каким преимущественно видом иммунитета, — гуморальным или клеточным, — обусловлены эти реакции. В зависимости от этого различают:

3. Стадии аллергических реакций.

У большинства больных аллергические проявления обусловлены антителами IgE-класса, поэтому и мы будем рассматривать механизм развития аллергии на примере аллергических реакций I типа (атопии). В их течении выделяют три стадии:

  • Иммунологическая стадия – включает в себя изменения в иммунной системе, происходящие при первом контакте аллергена с организмом и образование соответствующих антител, т.е. сенсибилизацию. Если к моменту образования Aт аллерген удален из организма, никаких аллергических проявлений не наступает. Если аллерген поступает повторно или продолжает находиться в организме, образуется комплекс «аллерген — антитело».
  • Патохимическая – выброс биологически активных медиаторов аллергии.
  • Патофизиологическая – стадия клинических проявлений.

Это разделение на стадии достаточно условно. Однако, если представить себе процесс развития аллергии шаг за шагом , он будет выглядеть следующим образом:

  1. Первый контакт с аллергеном
  2. Образование IgE
  3. Фиксация IgE на поверхности тучных клеток
  4. Сенсибилизация организма
  5. Повторный контакт с тем же аллергеном и образование иммунных комплексов на мембране тучных клеток
  6. Выход медиаторов из тучных клеток
  7. Действие медиаторов на органы и ткани
  8. Аллергическая реакция.

Таким образом иммунологическая стадия включает пункты 1 – 5, патохимическая – пункт 6, патофизиологическая – пункты 7 и 8.

4. Пошаговый механизм развития аллергических реакций.

  1. Первый контакт с аллергеном.
  2. Образование Ig E.
    На этом этапе развития аллергические реакции напоминают нормальный иммунный ответ , и также сопровождаются выработкой и накоплением специфических антител, способных соединяться только с тем аллергеном, который вызвал их образование.
    Но в случае атопии – это образование на поступивший аллерген именно IgЕ, причем в повышенных количествах по отношению к другим 5 классам иммуноглобулинов, поэтому ещё её называют Ig -E зависимой аллергией. IgE вырабатываются местно, в основном в подслизистой оболочке тканей, контактирующих с внешней средой: в дыхательных путях, коже, желудочно-кишечном тракте.
  3. Фиксация IgE к мембране тучных клеток.
    Если все другие классы иммуноглобулинов после своего образования свободно циркулируют в крови, то IgE обладает свойством немедленно прикрепляться к мембране тучной клетки. Тучные клетки – это иммунные клетки соединительной ткани, которые находятся во всех тканях, контактирующих с внешней средой: ткани дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, а также соединительные ткани, окружающие кровеносные сосуды. Эти клетки содержат такие биологически активные вещества как гистамин, серотонин и др., и называются медиаторы аллергических реакций . Они обладают выраженной активностью и оказывают ряд эффектов на ткани и органы, вызывая аллергические симптомы.
  4. Сенсибилизация организма.
    Для развития аллергии требуется одно условие — предварительная сенсибилизация организма, т.е. возникновение повышенной чувствительности к чужеродным веществам - аллергенам. Повышенная чувствительность к данному веществу формируется при первой встрече с ним.
    Время от первого контакта с аллергеном до возникновения повышенной чувствительности к нему называется период сенсибилизации. Он может колебаться от нескольких дней до нескольких месяцев или даже лет. Это период, в течение которого в организме накапливаются IgЕ, фиксированные к мембране базофилов и тучных клеток.
    Сенсибилизированный организм — это такой, в котором содержится запас антител или Т-лимфоцитов (в случае ГЗТ), сенсибилизированных к данному конкретному антигену.
    Сенсибилизация никогда не сопровождается клиническими проявлениями аллергии, т.к в этот период накапливаются только Ат. Иммунные комплексы Аг + Ат еще не образовались. Повреждать же ткань, вызывая аллергию, способны не единичные Ат, а только иммунные комплексы.
  5. Повторный контакт с тем же аллергеном и образование иммунных комплексов на мембране тучных клеток.
    Аллергические реакции возникают только при повторной встрече сенсибилизированного организм с данным аллергеном. Происходит связывание аллергена с уже готовыми Ат на поверхности тучных клеток и образование иммунных комплексов: аллерген + Ат.
  6. Выход медиаторов аллергии из тучных клеток.
    Иммунные комплексы повреждают мембрану тучных клеток, и из них в межклеточную среду поступают медиаторы аллергии. Ткани, богатые тучными клетками (сосуды кожи, серозные оболочки, соединительная ткань и др.) повреждаются вышедшими медиаторами.
    При длительном воздействии аллергенов иммунная система использует дополнительные клетки, чтобы отразить вторжение антигена. Образуется ещё ряд химических веществ – медиаторов, что вызывает дальнейший дискомфорт страдающих аллергией и увеличивает тяжесть симптомов. Одновременно угнетаются механизмы инактивации медиаторов аллергии.
  7. Действие медиаторов на органы и ткани.
    Действие медиаторов обусловливает клинические проявления аллергии. Развиваются системные эффекты — расширение кровеносных сосудов и повышение их проницаемости, слизистая секреция, нервная стимуляция, спазмы гладких мышц.
  8. Клинические проявления аллергической реакции.
    В зависимости от организма, вида аллергенов, пути поступления, места, где разыгрывается аллергический процесс, эффектов того или иного медиатора аллергии, симптомы могут быть общесистемные (классическая анафилаксия) или локализоваться в отдельных системах организма (астма — в дыхательных путях, экзема — в коже).
    Возникают зуд, насморк, слезотечение, отёчность, одышка, падение давления, др. И развивается соответствующая картина аллергического ринита, конъюнктивита, дерматита, бронхиальной астмы или анафилаксия.

В отличие от вышеописанной гиперчувствительности немедленного типа, аллергия замедленного типа вызывается сенсибилизированными Т-клетками, а не антителами. И разрушаются при ней те клетки организма, на которых произошла фиксация иммунного комплекса Аг + сенсибилизированный Т-лимфоцит.

Сокращения в тексте.

  • Антигены – Аг;
  • Антитела – Ат;
  • Антитела = то же что и иммуноглобулины (Ат=Ig ).
  • Гиперчувствительность замедленного типа — ГЗТ
  • Гиперчувствительность немедленного типа — ГНТ
  • Иммуноглобулин A — IgA
  • Иммуноглобулин G — IgG
  • Иммуноглобулин M — IgM
  • Иммуноглобулин Е — IgЕ.
  • Иммуноглобулины — Ig ;
  • Реакция антиген с антителом – Аг + Ат
Аллергия - наиболее частая форма патологии человека, связанная с неадекватными проявлениями активности иммунной системы, основана на индивидуальной повышенной чувствительности, которая определяется обычно как гиперчувствительность, т. е. повышенная способность организма отвечать воспроизводимым повреждением своих тканей при контакте с определенными, как правило экзогенными, соединениями в концентрациях, к которым толерантны нормальные индивиды.

Познание механизмов формирования аллергических реакций имеет свою богатую событиями историю. Повышенную чувствительность к повторному парентеральному введению вакцинных препаратов, проявляющуюся в виде сыпи и эритемы, впервые описал еще в XVIII веке Р.

Суттон. В 1890 г. Р. Кох открыл гиперчувствительность замедленного типа при внутрикожном введении туберкулина. В 1902 г. Ш. Рише и Р. Портье описали анафилактический шок, который они наблюдали при повторном введении собакам экстрактов щупалец морских актиний (введенный ими термин «анафилаксия» происходит от лат. anaphylaxic - противозащита). В 1906 г. К. Пирке ввел термин «аллергия» (от лат. alios ergon - другое действие) для обозначения измененной чувствительности к субстанциям, с которыми организм ранее контактировал, он же описал сывороточную болезнь.

В 1923 г. А. Кока и Р. Кук ввели понятие «атопия» для обозначения наследственной предрасположенности к развитию реакций гиперчувствительности. Об аллергии говорят тогда, когда чрезмерно сильная или необычная иммунная реакция имеет патологические последствия. В начале прошлого столетия аллергию считали редким явлением. Об этом свидетельствует и этимология термина, введенного К. Пирке для обозначения «другой», т. е. не обычной, а исключительной реактивности организма. В настоящее время аллергия выявляется с неуклонно нарастающей частотой. В последние годы аллергия понимается как собирательное определение группы типовых иммунопатологических процессов, развивающихся в сенсибилизированном организме генетически предрасположенных индивидов. Антигены, провоцирующие аллергию, называются аллергенами. Это в основном низкомолекулярные белки или гаптены, способные связываться с белками организма, которые при первом поступлении в организм вызывают образование IgE-антител, а при последующих поступлениях - аллергические реакции.

Аллергические реакции являются результатом активации иммунной системы в ответ на поступление комплекса молекул, входящего в состав аллергена и содержащего не только белки, но и сахара, липиды, нуклеиновые кислоты и их соединения. Практически все наиболее распространенные аллергены - грибковые, пыльцевые, пищевые, бытовые, бактериальные яды насекомых - являются многокомпонентными соединениями, в которых белки представлены в минорных количествах. Небелковые соединения распознает система иммунитета, роль которой при формировании аллергических реакций явно недооценивают.

Известно, что макрофаги и другие фагоцитирующие клетки способны быстро активироваться при первой встрече с патогеном и элиминировать его. Это и привело к открытию системы врожденного иммунитета. Однако лишь недавно ученые составили представление о том, как именно это происходит. В 1997 г. был описан гомолог Тоll-рецептора мушки дрозофилы, найденный у млекопитающих и названный Тоll-подобным рецептором. Система TLR относится к врожденной системе иммунитета. TLR распознают различные типы патогенов и обеспечивают первую линию защиты организма. К настоящему времени известно семейство TLR, состоящее из 10 членов.

Установлены структура рецепторов, пути прохождения сигнала через них в ядро, структура распознаваемых молекул патогенов и механизмы их распознавания системой TLR. TLR распознают специфические структуры патогенов, принципиально важные для выживания последних. Эти структуры получили название патогенассоциированных молекулярных структур. Лигандами TLR в большинстве случаев являются небелковые молекулы, такие, как бактериальные пептидогликаны, липопротеины, липополисахариды, липотейхоевая кислота, бактериальная ДНК, бактериальный белок флагеллин, галактоманнан из грибов, двунитевая вирусная РНК и др. С помощью взаимодействия между TLR происходит сортировка репертуара патогенов, что позволяет ограниченному числу TLR охватить все многообразие их молекулярных структур. Активация врожденного иммунитета происходит сразу же при встрече с патогеном. Для этого не требуется стадии дифференцировки клеток, усиления экспрессии TLR на их поверхности, пролиферации и накопления специфичных клонов. В связи с этим врожденная иммунная система является первой и эффективной линией защиты против патогенов.

Одним из существенных вопросов формирования аллергической реакции является выяснение причин преимущественной индукции аллергенами гуморального IgE-ответа при относительно низкой способности атопиков вызывать продукцию антител других изотипов. Проявлению аллергенности способствуют небольшие размеры молекул (мол. масса обычно 5000-15 000), что позволяет аллергенам проникать через слизистые оболочки; их низкие концентрации благоприятствуют формированию Т-хелперов типа Th2, которые способствуют повышенной продукции IgE; аллергены поступают через слизистые оболочки, в которых сосредоточена одна из основных популяций тучных клеток, сюда же мигрируют IgE-B-клетки, формируются Т-хелперы Тh2-типа. Однако все эти факторы лишь благоприятствуют развитию аллергической реакции, но не определяют ее течения.

IgE-антитела - это вБ-глобулины с мол. массой 188 000, которые по общему плану структурно достаточно близки IgG. В их состав входят по две Н-(е) И две L-цепи. Структура L-цепей (к или А,) существенно не отличается от таковой в иммуноглобулинах других классов. Цепь е представляет собой особый изотип. В ее составе содержится 5 доменов т 1Vи 4 С-типа, т. е. на 1 С-домен больше, чем в составе у-цепей. В е-цепи содержится 6 участков связывания углеводов. IgE довольно лабильны к физическим и химическимвоздействиям. Участки связывания с Fee -рецепторами тучных клеток и базофилов локализованы в доменах Се2 и СеЗ: первичное связывание осуществляется с участием СЕЗ, после чего открывается еще один локус, расположенный в Се2 и СЗ, этот локус обеспечивает более прочное связывание. Наиболее способны связывать IgE-антитела рецепторы для IgE, найденные на тучных клетках и базофилах крови, поэтому эти клетки получили название клетки-мишени 1-го порядка. На одном базофиле может фиксироваться от 3000 до 300 000 молекул IgE. Рецепторы для IgE обнаружены также на макрофагах, моноцитах, эозинофилах, тромбоцитах и лимфоцитах, но связывающая способность этих клеток ниже, поэтому они и получили название клетки-мишени 2-го порядка.

Связывание IgE на мембранах клеток зависимо от времени, поэтому оптимальная сенсибилизация может наступить через 24-50 ч. Фиксированные антитела могут долго находиться на клетках, в связи с чем возможно проявление аллергической реакции спустя неделю и больше.

Особенностью IgE-антител является также трудность их обнаружения, так как они не участвуют в серологических реакциях. К настоящему времени получено достаточно много моноклональных антител, распознающих эпитопы в различных участках молекулы IgE. Это послужило основой для разработки твердофазных иммуноферментных тестсистем для определения IgE. Как правило, это двусайтовые системы - с фиксацией на пластике одних антител и выявлением их комплекса с IgE с помощью антител, реагирующих с другим эпитопом. Для определения антигенспецифических IgE-антител до сих пор используют радиоиммуносорбентный тест с фиксацией на твердой основе аллергена и выявлением связывания с ним IgE-антител с помощью антиIgE, меченных радионуклидом. Созданы аналогичные иммуноферментные тест-системы. Концентрацию IgE выражают в весовых единицах и в единицах активности МЕ/мл; 1 ME равна 2,42 нг. Анализ IgE-ответа в большей мере отражает характер активации специфического аллергического иммунного ответа. К тому же переключение В-клеток на синтез IgE-антител полностью зависит преимущественно от продукции ИЛ-4 и/или ИЛ-13 Т-клетками, то есть от ключевых для аллергического ответа цитокинов.

Концентрация IgE в сыворотке крови здорового взрослого человека составляет 87-150 нг/мл, тогда как у лиц с атопическими заболеваниями она может быть на несколько порядков выше. IgE практически отсутствует у новорожденных, но его концентрация постепенно возрастает с 3-го месяца жизни. Уровень IgE у годовалых детей примерно в 10 раз ниже, чем у взрослых. Его количество, характерное для взрослых, достигается к 10 годам жизни. В секретах содержание IgE примерно в 10 раз выше, чем в сыворотке крови; особенно много его в молозиве. Даже в моче оно выше, чем в крови. Установлено, что большая часть IgE секретируется в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками. Сывороточный IgE имеет короткий срок полужизни - 2,5 сут.

Установлено, что за переключение изотипов иммуноглобулина до гена С ответствен ИЛ-4 (помимо взаимодействия CD4-CD154). Вклетки, стимулированные бактериальным липополисахаридом в присутствии ИЛ-4, начинают секретировать IgE.

Поскольку ИЛ-4 является продуктом Т-хелперов Тh2-типа, именно эти клетки играют ключевую роль в обеспечении IgE-ответа и формировании аллергических реакций. Как в норме, так и при патологии синтез IgE связан преимущественно с лимфоидной тканью, ассоциированной со слизистыми оболочками, включая брыжеечные и бронхиальные лимфатические узлы. Полагают, что это обусловлено особенностями микроокружения этих структур, которое способствует дифференцировке активированных CD+4-клеток в Th2. К факторам микроокружения, обладающим таким действием, относятся трансформирующий фактор роста-p, ИЛ-4, продуцируемый тучными клетками, а также стероидный гормон 1,25-дигидроксивитамин D3. Считают также, что эндотелий посткапиллярных венул в лимфатических узлах, связанных со слизистыми оболочками, экспрессирует (возможно, под действием тех же факторов) соответствующие адрессины, т.е. молекулы адгезии, которые распознают мембранные структуры Тh2-клеток и способствуют их миграции в ткань. Ключевая роль Тh2-клеток и их продуктов ИЛ-4 и ИЛ-5 в развитии аллергических реакций достаточно хорошо аргументирована и проявляется не только на стадии выработки IgE.

Формирование специфических Th2-клеток и активация IgE+-B-KJieток происходят в лимфатическом узле, откуда Е+-бласты мигрируют в lamina propria слизистых оболочек и подслизистый слой. Совместное действие на клоны В-лимфоцитов аллергенов и ИЛ-4 одновременно с активацией индуцирует экспрессию адгезивных молекул, способствующих миграции этих клеток в lamina propria слизистых оболочек. Хотя типичными являются случаи, когда место развертывания аллергического процесса пространственно соответствует пути поступления аллергена (например, при бронхиальной астме), это правило не универсально в силу способности клеток, активированных в одном регионе лимфоидной ткани слизистых оболочек, мигрировать в другие регионы и там оседать в подслизистом слое и lamina propria.

Важное место в контроле секреции IgE уделяют растворимой форме молекулы CD23. Находясь на поверхности клеток, она выполняет роль низкоаффинного рецептора. Этот С-лектиновый рецептор присутствует на поверхности 30% В-лимфоцитов, будучи связанным с рецептором комплемента CR2 (CD21), и на 1% Т-клеток и моноцитов (у больных с аллергией этот процент существенно повышается). Под влиянием ИЛ-4 CD23 начинает продуцироваться В-клетками и моноцитами в растворимой форме. Растворимая молекула CD23 взаимодействует с рецепторным комплексом В-клеток, содержащим CD 19, CD 21 и CD 81. При этом через тирозинкиназу lyn, связанную с CD 19, в клетку запускается сигнал к переключению изотипов иммуноглобулинов на Се, к усилению пролиферации IgE+-B-mieTOK и секреции ими IgE.

Существуют и другие факторы, регулирующие выработку IgE. Установлена роль ослабления супрессорного контроля за выработкой IgE. Механизмы участия CD8+-cупpeccopoв в регуляции синтеза IgE и развития аллергии не изучены; предполагают, что эти клетки продуцируют названный выше супрессорный фактор. В то же время известно, что функцию супрессоров IgE-ответа могут выполнять С04+-клетки типа Thl, которые подавляют дифференцировку Тh2-клеток и секрецию ими ИЛ-4. Эта активность Thl-клеток связана в основном с интерфероном-у. В связи с этим любой фактор, способствующий дифференцировке Thl-клеток, автоматически ингибирует развитие Тh2-клеток и аллергических процессов. К таким факторам относятся, например, ИЛ-12 и интерферону.

IgE, секретируемые плазматическими клетками в слизистых оболочках, фиксируются на высокоаффинных рецепторах FceRI тучных клеток, находящихся в том же компартменте слизистых оболочек, что и клеткипродуценты IgE. Рецептор FceRI имеет 4 цепи: а-цепь имеет два внеклеточных домена, с помощью которых рецептор взаимодействует с доменами Се2 и СеЗ IgE, р-цепь, 4 раза пронизывающая мембрану, и две у-цепи, которые передают сигнал в клетку, у-цепь гомологична £-цепи Т-клеточного рецептора TCR-CD3 и даже может заменять ее в уб+ Т-клетках слизистых оболочек. Фиксация свободных молекул IgE не сопровождается поступлением в клетку активационного сигнала. IgE, для свободной формы которого характерен быстрый оборот, на поверхности тучных клеток может сохраняться очень долго (до 12 мес).

Состояние организма, в котором на рецепторах поверхности тучных клеток фиксируются IgE-антитела к конкретному аллергену, обозначается как сенсибилизация к данному антигену. Поскольку IgE-антитела, идентичные по специфичности, но относящиеся к разным классам, связываются с одними и теми же эпитопами, образование нереагиновых антител к аллергенам одновременно с IgEантителами может уменьшить вероятность связывания с аллергеном IgEантител и, следовательно, ослабить проявления аллергии. На данном этапе это один из возможных путей контроля аллергического процесса. Действительно, показано, что IgG-антитела к аллергенам уменьшают проявления гиперчувствительности, конкурируя с IgE-реагинами, поэтому их называют блокирующими антителами. Усиление их продукции является возможным способом предотвращения аллергии, который состоит в усилении IgG-ответа и ослаблении IgE-ответа на аллергены. Первое достигается повышением иммуногенности аллергенных субстанций с помощью разного рода адъювантов, второе пока практически недостижимо из-за отсутствия точных сведений о взаимосвязи структуры аллергенов и их способности предпочтительно индуцировать IgE-ответ.

Аутоаллергия - патологический процесс, в основе которого лежит повреждение, вызываемое реакцией иммунной системы на собственные эндоаллергены. При аллергии действие иммунных механизмов направлено на экзогенный аллерген и повреждение тканей становится побочным эффектом этого действия. При аутоаллергии иммунная система взаимодействует с измененными и ставшими чужеродными для организма, антигенами. Последние образуются при различных типах патологических процессов (некроз, воспаление, инфицирование и др.) и обозначаются как аутоаллергены. В процессе взаимодействия с иммунной системой происходит элиминация аутоаллергенов и дополнительное повреждение различных тканей.

Среди многочисленных классификаций аллергических реакций большое распространение получила классификация, предложенная Сооке в 1930 г., согласно которой все аллергические реакции распределяются на реакции немедленного и замедленного типов, в основе которых лежат соответственно гуморальные (IgE-опосредованные) и клеточные (опосредованные CD4+ Т-лимфоцитами) механизмы.

В основу этой классификации положено время проявления аллергической реакции после повторного контакта с аллергеном. Реакции немедленного типа развиваются через 15-20 мин, замедленного типа через 24-48 ч. К реакциям немедленного типа относятся анафилактический шок, атопическая форма бронхиальной астмы, поллинозы, отек Квинке, аллергическая крапивница, сывороточная болезнь и др. К реакциям замедленного типа относятся аллергический контактный дерматит, реакция отторжения трансплантата, поствакцинальный энцефаломиелит и др. Гиперчувствительность замедленного типа сопровождает туберкулез, бруцеллез, сифилис, грибковые заболевания, протозойные инфекции и др. Важно отметить, что понятие об аллергических реакциях немедленного и замедленного типа, возникшее в клинике, не отражает всего разнообразия проявлений и механизмов развития аллергии.

В настоящее время широко распространена классификация, предложенная P. Gell, R. Coombs, которая основана на патогенетическом принципе. Согласно этой классификации в зависимости от механизма иммунной реакции выделяют 4 основных типа аллергических реакций.
. 1-й тип, к которому относятся немедленные аллергические реакции, включает реагиновый подтип, связанный с выработкой антител IgEкласса и лежащий в основе атопических заболеваний, и анафилактический, обусловленный в основном IgEи С4-антителами и наблюдаемый при анафилактическом шоке.
. 2-й тип - цитотоксический, который связан с образованием IgG (кроме IgGl) и IgM-антител к детерминантам, имеющимся на собственных клетках организма. Аллергические болезни этого типа включают в себя некоторые формы гематологических болезней, например, аутоиммунную гемолитическую анемию, миастению и некоторые другие.
. 3-й тип - иммунокомплексный, связан с образованием комплексов аллергенов и аутоаллергенов с IgG или IgM-антителами и с повреждающим действием этих комплексов на ткани организма. По этому типу развиваются сывороточная болезнь, анафилактический шок и др.
. 4-й тип - клеточно-опосредованный (часто используют другое определение - гиперчувствительность замедленного типа, гиперчувствительность замедленного типа) связан с образованием аллергенспецифических лимфоцитов (Т-эффекторов). По этому типу развиваются аллергический контактный дерматит, реакция отторжения трансплантата и т. п. Этот же механизм участвует и в формировании инфекционно-аллергических заболеваний (туберкулез, проказа, бруцеллез, сифилис и др.).

В патогенезе многих аллергических болезней можно обнаружить механизмы одновременно различных типов аллергических реакций. Например, при атопической бронхиальной астме и анафилактическом шоке участвуют механизмы 1-го и 2-го типов, при аутоиммунных заболеваниях - реакции 2-го и 4-го типов.

Однако для патогенетически обоснованной терапии всегда важно установить ведущий механизм формирования аллергической реакции.

Независимо от того, к какому типу относится аллергическая реакция, в ее развитии условно выделяют 3 стадии.
. I стадия, стадия иммунных реакций (иммунная), начинается с первого контакта организма с аллергеном и заключается в образовании аллергических антител (или аллергенспецифических лимфоцитов) и их накоплении в организме. В результате организм становится сенсибилизированным, или повышенно чувствительным, к специфическому аллергену. При повторном попадании в организм специфического аллергена происходит образование комплекса антигенантител, которые и обусловливают развитие следующей стадии аллергической реакции.
. II стадия, стадия биохимических реакций (патохимическая), определяется преимущественным выделением готовых (преформированных) биологически активных соединений и образованием новых веществ (медиаторов аллергии) в результате последовательных биохимических процессов, запускаемых комплексами аллергена антител или аллергенспецифическими лимфоцитами.
. III стадия, стадия клинических проявлений (патофизиологическая), является реакцией клеток, тканей и функциональных систем организма на образовавшиеся в предыдущей стадии медиаторы.

Механизм развития аллергии.

Различают три агента аллергической реакции: собственно аллерген, антитела, вырабатываемые в ответ, и клетки, связывающие их.

Антитела - основные факторы иммунитета, направленные против чужеродных субстанций, попадающие в организм. Продуцируются антитела в костном мозге, селезенке, лимфатических узлах. Большую роль играет вилочковая железа. Главное место в реакциях иммунитета занимают лимфоциты. Из лимфоцитарных стволовых клеток часть становится клетками, продуцирующими иммуноглобулины - защитные белковые образования, циркулирующие в сыворотке крови. Такие лимфоциты называются В - лимфоцитами, а циркулирующие в крови иммуноглобулины - гуморальными антителами. Различают 5 классов иммуноглобулинов: IgA, IgG, IgM, IgE и IgD.

В сыворотке крови здоровых людей больше всего содержится IgG и IgA - они защищают организм при инфекциях, таким же образом действует IgM. Содержание IgE в крови здоровых людей низкое. Концентрация в крови иммуноглобулинов этого класса значительно повышается при аллергических заболеваниях. Её повышение может помогать в диагностике аллергии. Повышение содержания IgE наблюдается при глистной инвазии. IgE играет важную роль в осуществлении аллергических реакций немедленного типа. Однако в развитии аллергических реакций могут участвовать и другие классы иммуноглобулинов.

Часть лимфоидных стволовых клеток поступает в вилочковую железу (тимус), в ней эти клетки созревают и, выходя из нее, называются тимус - зависимыми, или Т-лимфоцитами. Эти Т-лимфоциты являются клеточными антителами. Они также играют большую роль в реакциях защиты организма против инфекций и в развитии аллергических реакций замедленного типа. Различают несколько субпопуляций Т-лимфоцитов: Т-хелперы (помощники), Т-супрессоры (подавляющие), Т-киллеры (убийцы). Субпопуляции Т-клеток взаимодействуют друг с другом и регулируют продукцию В-лимфоцитами всех классов иммуноглобулинов

Аллергены - это антигены, способные вызывать сенсибилизацию организма и участвовать в развитии реакций гиперчувствительности I типа. Аллергены могут попадать в организм различными путями - с пищей, через рот, дыхательные пути, через кожу, а иногда и при инъекциях.

Аллергенами могут быть самые различные вещества: пищевые продукты животного и растительного происхождения, пыльца растений, лекарства, домашняя пыль, перо подушек, шерсть и перхоть домашних животных, корм для рыбок, различные бактерии и вирусы, а также химические вещества.

Выделяют следующие большие группы аллергенов:

1)Аллергены, поступающие в организм извне (экзогенные), к которым относятся:

а) бытовые и эпидермальные (домашняя пыль, шерсть и перхоть домашних животных, пух и перья птиц, корм для рыбок и прочие);

б) пищевые (яичный желток и белок, шоколад, какао, рыба, клубника, орехи, икра, коровье молоко, апельсины, мед, пшеничная мука, томаты и прочие);

в) пыльцевые (пыльца различных растений, деревьев, кустарников, луговых трав, цветов березы, ольхи, тополя, ржи, овсяницы, тимофеевки, амброзии и другие);

г) лекарственные аллергены;

д) химические и промышленные аллергены;

е) бактериальные, грибковые и вирусные аллергены.

2) Аллергены собственного организма (эндогенные). Иногда, когда ткани организма подвергаются каким-либо вредным воздействиям (химические вещества, радиация, воспалительный процесс, вызванный микробами или вирусами), иммунная система перестает распознавать эти ткани (их называют аутоаллергенами) как собственные, и на них вырабатываются антитела (их называют аутоантителами). Такой процесс называют аутоаллергическим. Аутоаллергические процессы играют большую роль в развитии таких заболеваний, как ревматизм, красная волчанка, нефрит и некоторые другие.

Фазы аллергических реакций.

Попадая в организм, аллергены соединяются с поверхностью клеток различных органов (в зависимости от того, каким путем попал в организм аллерген). Иногда аллергены проникают внутрь клеток.

После попадания аллергена в организм против него начинает вырабатываться антитела. Эти антитела отличаются от обычных защитных. Называют их агрессивными антителами или реагинами. Они относятся к IgE. Реагины соединяются с аллергенами на поверхности клеток. Этот период, эту фазу аллергических реакций академик Адо называет фазой иммунологической.

Соединение аллергена с антителом на клетках приводит к нарушению функции этих клеток и даже к их разрушению. При этом из поврежденных клеток высвобождается ряд биологически активных веществ. Эта фаза аллергической реакции называется патохимической. Эти биологически активные вещества называются также медиаторами. Каждое из них обладает способностью вызывать в организме ряд изменений: расширять капилляры, снижать артериальное давление, вызывать спазм гладких мышц, нарушать проницаемость капилляров, в результате развиваются нарушения деятельности того органа, в котором произошла встреча поступившего аллергена с антителом. Эту фазу аллергической реакции Адо назвал патофизиологической - эта фаза бывает уже видна и больному, и врачу, потому что развивается клиническая картина.

Аллергические реакции могут развиваться быстро - в течение 20 мин-1 часа после встречи с аллергенами, в этом случае реакции называются немедленного типа или же реакцией атопической, или реакцией первого типа.

Однако возможно развитие аллергии через много часов после воздействия аллергена. Это - замедленная аллергическая реакция. Клеточные антитела связаны с клеточными элементами крови (лимфоцитами), которые достигают места поступления аллергена, взаимодействуют с аллергенами значительно позже (через много часов) и вызывают аллергию замедленного типа.

Особое значение для развития аллергии имеют аллергические антитела - иммуноглобулины класса Е - реагины. Они обнаруживаются у лиц с аллергией в очень больших количествах. Реагины прочно соединяются с клетками, больше всего с тучными клетками, имеющимся в большем количестве в подкожной клетчатке, под слизистыми оболочками, в носу, бронхах, кишечнике. Другими своими окончаниями реагины соединяются с аллергеном (2 молекулы реагина с 1 молекулой аллергена).

Медиаторы аллергических реакций.

При взаимодействии реагина с аллергеном происходит освобождение из тучных клеток ряда веществ, которые до этого взаимодействия содержались в клетке, но в неактивном состоянии. Это так называемые медиаторы - биологически активные вещества. К ним относятся: гистамин, лейкотриены, простагландины. В результате действия этих веществ в органах, в которых произошли поступления аллергена и встреча его с реагинами, повышается проницаемость сосудистой стенки, развивается отек, спазм сосудов, сокращение мышц и падает артериальное давление. Клиническая картина зависит от того, в каком органе развилась аллергическая реакция. Такой орган принято называть шоковым.

К такому "шоковому" органу под действием выделяемых факторов устремляются эозинофилы. Их можно обнаружить у больных в больших количествах в крови, в слизи носа и бронхов. Вырабатывается также фактор, активизирующий тромбоциты.

Важнейшим из медиаторов является гистамин - биогенный амин, образующийся из гистидина. Будучи введен под кожу, он вызывает образование характерного волдыря, похожего на возникающий при ожоге крапивой, а при введении в вену животным вызывает картину анафилактического шока. Вдыхание раствора гистамина вызывает спазм бронхов. Гистамин у здоровых людей содержится в небольших количествах, и, кроме того, в крови здоровых людей содержатся вещества, способные связывать гистамин. При аллергических заболеваниях немедленного типа в крови обнаруживается гистамин в больших количествах, а способность связывать гистамин у таких больных снижена.

Медленно действующие вещества анафилаксии (МРСА) способны резко повышать проницаемость стенок сосудов и вызывать спазм гладкой мускулатуры. Это сокращение происходит медленнее, чем при воздействии гистамина. МРСА представляет собой смесь лейкотриенов - производных арахидоновой кислоты. В инактивации МРСА участвует арилсульфатаза, в больших количествах содержащаяся в эозинофилах. Особенно сильное действие МРСА на периферические дыхательные пути (бронхиолы). МРСА возникают в ходе аллергической реакции. Максимальное количество наблюдается через 15 минут после воздействия аллергена, затем происходит медленный спад.

При аллергических реакциях выделяется также эозинофильный хемотаксический фактор, благодаря которому в шоковом органе скапливаются эозинофилы, участвующие в аллергической реакции.

Выделяется также фактор хемотаксиса нейтрофилов, фактор, активирующий тромбоциты. Вследствие действия этих веществ к месту аллергической реакции привлекаются нейтрофилы, тромбоциты, также участвующие в аллергической реакции.

Простагландины - также продукты превращения арахидоновой кислоты, часть из них способна вызывать спазм гладких мышц, и в частности спазм бронхов.