ВходВторая стадия канцерогенеза называется. Канцерогенез - процесс канцерогенеза. Канцерогенез: общая характеристика стадий развития и атипизма малигнизированных клеток
Развитие опухоли в результате действия химических канцерогенов в настоящее время рассматривается как процесс не одномоментный, а многоэтапный. Многостадийность канцерогенеза может иметь два аспекта 1) этнологический - каждая стадия вызывается своим специфическим агентом, 2) морфологический - каждая стадия имеет только ей присущие морфологические и биологические проявления.
Рассмотрение первого аспекта имеет прямое отношение к пониманию этиологических факторов, играющих роль в возникновении и развитии злокачественных опухолей человека. Наиболее принятой схемой в настоящее время является двух стадийная на первой стадии (инициации) происходит описанное выше взаимодействие генотоксичесхого канцерогена с геномом клетки, приводящее к ее полной или частичной трансформации.
На второй стадии (промоции) происходит или превращение частично трансформированной клетки в опухолевую клетку, или пролиферация полностью трансформированной клетки с образованием опухоли. Эта гипотеза о двухстадийном развитии опухолей была предложена более 40 лет тому назад на основании опытов, проведенных на коже мышей, где в качестве инициатора применялась однократная субканиерогенная доза БП, MX или ДМБА (7,12-диметилбенз(а)антрацен), а в качестве промотора - длительное нанесение кротонового масла.
Были установлены определенные закономерности инициации - промоции комбинация инициатор - промотор эффективна лишь в указанной, а не в обратной последовательности; инициация необратима, а промоция до определенного момента обратима, т е отмена промотора может вести к регрессии возникших папиллом, инициатор может быть применен однократно, а промотор должен обязательно применяться длительно; эффект от комбинации инициатора с промотором во много раз превышает сумму эффектов каждого из них, взятого в отдельности, и т. д. Последнее было особенно демонстративно: если применявшаяся доза ПАУ и применявшаяся доза кротонового масла сами по себе или вовсе не вызывали папиллом кожи, или вызывали единичные опухоли, то их комбинация в указанной последовательности приводила к появлению множественных папиллом у всех или почти у всех мышей. При достаточно длительном нанесении кротонового масла часть папиллом малигнизировалась.
Поскольку в этих опытах примененная доза кротонового масла опухолей сама по себе не вызывала, был сделан вывод о том, что инициация - промоция - это усиление канцерогенеза неканцерогенным агентом. Практическое значение этого вывода должно было быть велико, учитывая, что неканцерогенных агентов, способных стимулировать рост опухолей, в окружающей человека среде заведомо больше, чем самих канцерогенов Развитие опухолей под влиянием одних канцерогенов (без каких-либо дополнительных воздействий) объясняли тем, что они обладают н инициирующей н промоторной активностью, и их стали называть «полными» канцерогенами.
В течение трех десятилетий этот феномен воспроизводился лишь на коже мышей, поэтому его стали считать экспериментальным курьезом, не имеющим отношения ие только к человеку, но и к развитию опухолей в других органах животных Начиная с 70-х годов феномен инициации - промоции был воспроизведен на опухолях внутренних органов мышей, крыс и хомяков, вызванных самыми различными канцерогенами. Поскольку гипотеза двухстадий-ного канцерогенеза ныне постоянно используется при анализе возможных причин развития опухолей человека, следует вкратце остановиться на новых экспериментальных моделях инициации - промоции.
Использование этих моделей позволило выделить 2 группы стимуляторов канцерогенеза одни, влияющие на транспорт, метаболизм канцерогенов, их связывание с ДНК, т е на стадию инициации опухолей (их назвали коканцерогенами), и другие - промоторы, стимулирующие пролиферацию в уже возникших опухолевых клетках, т е ускоряющие рост опухоли, каким бы канцерогеном она ни была вызвана Модификаторы, тормозящие эти стадии канцерогенеза, называют актиканцерогеиами и антипромоторами соответственно. Таким образом, если модификатор вводится перед или одновременно с действием канцерогена, то он будет влиять на инициации Для изучения промоторной активности модификатор должен вводиться обязательно после прекращения действия канцерогена.
В качестве инициаторов в подобных опытах используют канцерогены» тропные к данному органу Наибольшее число исследований проведено на опухолях печени крыс: здесь промоторный эффект оказывали фенобарбитал, полихлорбифенилы, пестициды, ДДТ и диэлдрин, гексахлорбензол, эстрогенные препараты, желчные кислоты, причем разработаны ускоренные системы для обнаружения промоторной активности Для опухолей толстой кншки у крыс промоторами являются некоторые желчные кислоты, диета с высоким содержанием жира Для опухолей мочевого пузыря - сахарин, аллопуринол, аскорбикат натрия, эриторбат натрия, фенилфенат натрия, фенотиазин, бутилгидроксванинзол. В отношении опухолей почек у крыс промоторами были тестостерона пропионат, нефротоксические агенты (фолиевая кислота, дихлорфеинлеукцинимид, натриевая соль нитрилоуксусной кислоты, циклодекстрин и др.).
Индукция опухолей матки и молочной железы может быть ускорена эстрогенами, а опухолей железистого желудка у крыс - желчными кислотами, поваренной солью, опухолей щитовидной железы - метил- и пропилтиоурацилом, йод-дефицитной диетой, 3-амиио-1,2,4-триазолом, фенобарбиталом, 4,4"-диаминодифенилметаном
В настоящее время установлено, что рак, или злокачественное новообразование - это болезнь генетического аппарата клетки, которая характеризуется длительными хроническими патологическими процессами, или, проще говоря, канцерогенез, которые развиваются в организме десятки лет. Устаревшие представления о скоротечности опухолевого процесса уступили место более современным теориям.
Процесс превращения нормальной клетки в опухолевую обусловлен накоплением мутаций, вызванных повреждениями в геноме. Возникновение этих повреждений происходит как в результате эндогенных причин, таких как ошибки репликации, химическая нестабильность оснований ДНК и их модификация под действием свободных радикалов, так и под влиянием внешних причинных факторов химической и физической природы.
Теории канцерогенеза
Изучение механизмов опухолевой трансформации клетки имеет давнюю историю. До настоящего времени было предложено множество концепций, пытающихся объяснить канцерогенез и механизмы превращения нормальной клетки в раковую. Большая часть этих теорий имеют лишь исторический интерес или входят как составная часть в принятую в настоящее время большинством патологов универсальную теорию канцерогенеза - теорию онкогенов. Онкогенная теория канцерогенеза позволила приблизиться к пониманию того, почему различные этиологические факторы вызывают одно по своей сути заболевание. Она явилась первой единой теорией возникновения опухолей, включившей в себя достижения в области химического, радиационного и вирусного канцерогенеза.
Основные положения теории онкогенов были сформулированы в начале 1970-х гг. Р. Хюбнером и Г. Тодаро (R. Huebner и G.Todaro), которые высказали предположение, что в генетическом аппарате каждой нормальной клетки присутствуют гены, при несвоевременной активации или нарушении функции которых нормальная клетка может превратиться в раковую.
В течение десяти последних лет онкогенная теория канцерогенеза и рака обрела современный вид и может быть сведена к нескольким принципиальным постулатам:
- онкогены - гены, которые активируются в опухолях, вызывая усиление пролиферации и размножения и подавление гибели клеток; онкогены проявляют трансформирующие свойства в экспериментах по трансфекции;
- немутированные онкогены действуют на ключевых этапах реализации процессов пролиферации, дифференцировки и программированной гибели клеток, находясь под контролем сигнальных систем организма;
- генетические повреждения (мутации) в онкогенах приводят к высвобождению клетки от внешних регулирующих влияний, что лежит в основе ее неконтролируемого деления;
- мутация в одном онкогене практически всегда компенсируется, поэтому процесс злокачественной трансформации требует сочетанных нарушений в нескольких онкогенах.
Канцерогенез имеет и другую сторону проблемы, которая касается механизмов сдерживания злокачественной трансформации и связана с функцией так называемых антионкогенов (супрессорных генов), оказывающих в норме инактивирующее действие на пролиферацию и благоприятствующих индукции апоптоза. Антионкогены способны вызывать реверсию злокачественного фенотипа в опытах по трансфекции. Практически каждая опухоль содержит мутации в антионкогенах как в форме делеций, так и микромутаций, причем инактивирующие повреждения супрессорных генов встречаются гораздо чаще, чем активирующие мутации в онкогенах.
Канцерогенез имеет молекулярно-генетических изменения, которые составляют следующие три основных компонента: активирующие мутации в онкогенах, инактивирующие мутации в антионкогенах, а также генетическая нестабильность.
В общем плане канцерогенез рассматривают на современном уровне как следствие нарушения нормального клеточного гомеостаза, выражающегося в потере контроля над размножением и в усилении механизмов защиты клеток от действия сигналов апоптоза, то есть запрограммированной смерти клетки. В результате активации онкогенов и выключения функции генов-супрессоров раковая клетка приобретает необычные свойства, проявляющиеся в иммортализации (бессмертности) и способности преодолевать так называемое репликативное старение. Мутационные нарушения в раковой клетке касаются групп генов, ответственных за контроль над пролиферацией, апоптозом, ангиогенезом, адгезией, трансмембранными сигналами, репарацией ДНК и стабильностью генома.
Какие стадии имеет канцерогенез?
Канцерогенез, то есть развитие рака проходит в несколько стадий.
Канцерогенез первой стадии - стадия трансформации (инициации) - процесс превращения нормальной клетки в опухолевую (раковую). Трансформация является результатом взаимодействия нормальной клетки с трансформирующим агентом (канцерогеном). В течение I стадии канцерогенеза происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки, вследствие чего она переходит в предрасположенное к трансформации состояние (латентная клетка). В течение стадии инициации канцероген или его активный метаболит взаимодействует с нуклеиновыми кислотами (ДНК и РНК) и белками. Повреждения в клетке могут иметь генетический или эпигенетический характер. Под генетическими изменениями понимают любые модификации в последовательностях ДНК или числе хромосом. К ним относят повреждения или перестройку первичной структуры ДНК (например, генные мутации или хромосомные аберрации), или изменения в количестве копий генов либо целостности хромосом.
Канцерогенез второй стадии - стадия активации, или промоции, суть которой заключается в размножении трансформированной клетки, образовании клона раковых клеток и опухоли. Эта фаза канцерогенеза в отличие от стадии инициации обратима, по крайней мере, на раннем этапе неопластического процесса. В течение промоции инициированная клетка приобретает фенотипические свойства трансформированной клетки в результате измененной генной экспрессии (эпигенетический механизм). Появление в организме раковой клетки не приводит с неизбежностью к развитию опухолевой болезни и гибели организма. Для индукции опухоли необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промотора.
Промоторы оказывают многообразное влияние на клетки. Они влияют на состояние клеточных мембран, имеющих специфические рецепторы к промоторам, в частности активируют мембранную протеинкиназу, влияют на клеточную дифференцировку и блокируют межклеточные связи.
Растущая опухоль не является застывшим, стационарным образованием с неизменными свойствами. В процессе роста ее свойства постоянно изменяются: какие-то признаки теряются, какие-то возникают. Эта эволюция свойств опухоли получила название «опухолевая прогрессия». Прогрессия - это третья стадия опухолевого роста. Наконец, четвертая стадия - исход опухолевого процесса.
Канцерогенез не только вызывает стойкие изменения генотипа клетки, но и оказывает многообразное влияние на тканевом, органном и организменном уровнях, создавая в ряде случаев условия, способствующие выживанию трансформированной клетки, а также последующему росту и прогрессии новообразований. По мнению некоторых ученых, эти условия возникают в результате глубоких нарушений функций нейроэндокринной и иммунной систем. Некоторые из таких сдвигов могут варьировать в зависимости от особенностей канцерогенных агентов, что может быть обусловлено, в частности, различиями в их фармакологических свойствах. Наиболее общими реакциями на канцерогенез, существенными для возникновения и развития опухоли, являются изменения в уровне и соотношении биогенных аминов в центральной нервной системе, в частности в гипоталамусе, сказывающиеся, среди прочего, на гормонально-опосредованном усилении клеточной пролиферации, а также нарушения углеводного и жирового обмена, изменения функции различных звеньев иммунной системы.
Мишенью канцерогенных агентов физической природы также является ДНК. Допускается либо их прямое действие на ДНК, либо через посредников - своеобразные медиаторы канцерогенеза.К последним относят свободные радикалы кислорода, липидов и других органических и неорганических веществ.
Первый этап физического канцерогенеза - инициация опухолевого роста. Он заключается в прямом или опосредованном воздействии агентов физической природы на ДНК. Это вызывает либо повреждение ее структуры (генные мутации, хромосомные аберрации), либо эпигеномные изменения. Как первое, так и второе может привести к активации протоонкогенов и последующую опухолевую трансформацию клетки.
Второй этап - промоции. На этом этапе осуществляется экспрессия онкогена и модификация нормальной клетки в раковую. В результате последовательных циклов пролиферации формируется опухоль.
Трансформация
Несмотря на большое число канцерогенов и разнообразие клинических форм опухолевого роста очевидно, что на уровне клетки происходит общее закономерное изменение - трансформация нормальной генетической программы в программу формирования опухолевого атипизма.
В основе опухолевой трансформации лежат стойкие изменения ДНК.
При этом программа опухолевого роста становится фрагментом общей реализуемой клеткой программы, закодируемой в ее геноме.
Единый конечный результат действия канцерогенов различной природы (химической, биологической, физической) на клетки и как результат - их опухолевая трансформация, обеспечивающая нарушением взаимодействия в клеточном геноме онкогенов и антионкогенов. Стимуляция канцерогенами экспрессии онкогенов и/или депрессия антионкогенов и обеспечивает опухолевую трансформацию клеток.
Онкогены и протоонкогены
Вирусные онкогены и контролирующие клеточный цикл и пролиферацию клеточные гены имеют как сходство, так и важные отличия. В связи с этим говорят о протоонкогенах и онкогенах.
Протоонкоген - ген нормального генома, участвует в пролиферации клеток. Продукты экспрессии протоонкогенов во многих случаях важны для нормальной дифференцировки клеток и межклеточных взаимодействий. В результате соматических мутаций протоонкоген может стать онкогенным. В этом случае к имени протоонкогена может быть добавлена приставка с (от cellular - клеточный), вирусные гомологи маркируют приставкой v (от viral - вирусный).
Онкоген - один из генов, в обычных условиях (т.е. в качестве протоонкогена) кодирующий белок, обеспечивающий пролиферацию и дифференцировку клеточных популяций (протеинкиназы, ГТФазы, ядерные белки, факторы роста). Так, ген с-erbB кодирует рецептор фактора роста эпидермиса, а ген erbA - рецептор стероидных гормонов. У опухолевых ДНК-вирусов онкогены кодируют нормальные вирусные белки; онкогены, однако, могут спровоцировать - в случае их мутаций или активации ретровирусами - злокачественный рост.
Идентифицировано множество онкогенов (например, ras jge (опухоли мочевого пузыря); р53, мутантный ген хромосомы 17 (нормально принимает участие в репарации вызванных УФИ генных дефектов). Мутации р53 ответственны за развитие рака молочной железы, шейки матки, яичника, легкого; RET важен для морфогенетических процессов в эмбриогенезе, экспрессируется в озлокачественных С-клетках (продуцирующих кальцитонин) щитовидной железы, клетках феохромацитомы.
Малигнизирующие эффекты онкогенов могут быть усилены ретровирусами, так называемыми «прыгающими» генами, мутациями.
Онкогены найдены в некоторых ДНКовых опухолевых вирусах. Они необходимы для репликации вируса (трасформирующий ген).
К онкогенам относятся также гены вируса или ретровируса, вызывающие злокачественные перерождения клетки-хозяина, но необязательные для репликации вируса.
Онкосупрессоры
Трансформированные (опухолевые) клетки делятся бесконтрольно и неограниченно долго. Онкосупрессоры, или антионкогены (например, белок р53) тормозят их пролиферацию.
Белок р53 - один из важнейших регуляторов клеточного цикла. Этот белок специфически связывается с ДНК и подавляет рост клеток в фазе G1. Он регистрирует различные сигналы при воздействиях на клетку (вирусная инфекция, гипоксия) и состояние ее генома (активация онкогенов, повреждения ДНК). При неблагоприятной информации о состоянии клетки р53 блокирует клеточный Цикл до тех пор, пока нарушения не будут устранены. В поврежденных клетках содержание р53 возрастает. Это дает клетке шансы восстановить ДНК путем блокирования клеточного цикла. При грубых повреждениях р53 инициирует самоубийство клетки - апоптоз. Опухоли (практически в 50%) сопровождаются мутациями гена р53. При этом, несмотря на возможные нарушения генома (включая изменения в количестве хромосом), клетки не входят в апоптоз, а вступают в беспрерывный клеточный цикл. Репертуар мутаций гена р53 широк. Они приводят к бесконтрольному размножению клеток при раке толстой кишки, печени, легкого, пищевода, молочной железы, глиальных опухолей мозга, опухолях лимфоидной системы.
При синдроме Ли-Фромени врожденный дефект р53 является причиной высокой частоты развития карцином.
Белок р26 связывается с циклином и белками Cdk (от англ. cyclin dependent protein kinase - циклин-зависимая протеинкиназа) и блокирует вхождение клетки в S-фазу цикла. Определение р27 используют при диагностике рака молочной железы. Снижение его уровня - прогностически неблагоприятный признак.
Этапы канцерогенеза
Вне зависимости от конкретной причины опухолевой трансформации клетки, гистологической структуры и локализации новообразования в процессе онкогенеза условно выделяют несколько общих этапов:
1. На первом этапе происходит взаимодействие канцерогенов химической, физической и биологической природы с протоонкогенами и антионкогенами (онкосупрессорами) генома нормальной клетки.
2. На втором этапе в результате этого взаимодействия подавляется активность онкосупрессоров и происходит трансформация протоонкогенов в онкогены. Экспрессия онкогена - необходимое и достаточное условие для трансформации нормальной клетки в опухолевую.
3. На третьем этапе в результате подавления активности онкосупрессоров и экспрессии онкогенов синтезируются и реализуют свои эффекты (непосредственно или с участием клеточных ферментов роста и рецепторов к ним) онкобелки. С этого момента генотипически измененная клетка приобретает опухолевый фенотип.
4. На четвертом этапе опухолевая клетка начинает бесконтрольно пролиферировать, что ведет к формированию новообразования (опухолевого узла).
Атипизм трансформированных клеток
Общая характерная черта трансформированных клеток - опухолевый атипизм. Опухолевый атипизм проявляется большим числом признаков, характеризующих рост, структуру, метаболизм и функции клеток. Атипизм клеточного роста характеризуется:
♦ атипизмом пролиферации - значительное увеличение количества делящихся клеток. В нормальных клетках оно составляет не более 5%, а в опухолях количество делящихся клеток 40-60%, (в некоторых опухолях до 100). Увеличение числа делящихся клеток ведет к быстрому нарастанию массы солидной опухоли или суммарного количества клеток (например лейкозных) при гемобластозах. К проявлениям атипизма роста клеток относят:
1. Атипизм деления клеток.
2. Атипизм созревания клеток.
3. Инвазивный рост.
4. Метастазирование.
5. Рецидивирование.
♦ атипизмом дифференцировки, который заключается в частичном или полном подавлении процесса созревания (дифференцировки) опухолевых клеток;
♦ инвазивным ростом, характеризующимся проникновением клеток опухоли в окружающие нормальные ткани. Сочетается с их деструкцией. К причинам инвазивного роста относят:
1. Снижение межклеточной адгезии.
2. Ослабевание свойства контактного торможения клеток. Уменьшение (в 3-6 раз по сравнению с нормальной тканью) сил сцепления (адгезии) между клетками опухоли и отделением в связи с этим клеток от опухолевого узла. Это обусловлено:
дефицитом в межклеточном пространстве и на поверхности опухолевых клеток молекул адгезии (например, кадгеринов, катенинов, ламинина, фибронектина, витронектина);
повышенным гидролизом органических молекул межклеточного вещества ферментами, высвобождаемыми опухолевыми и другими клетками.
1. Выработка клетками факторов, стимулирующих их движение.
2. Наличие в окружающих тканях хемотоксинов.
3. Увеличение электростатического отталкивания клеток. Это характеризуется увеличением отрицательного заряда внешней поверхности опухолевых клеток в связи с фиксацией на ней отрицательно заряженных радикалов и уменьшением содержания катионов (Са2+, Na+ и др.). Это и способствует электростатическому отталкиванию их друг от друга и отталкиванию от опухолевого узла.
4. Способность клеток к амебоидному движению. Этому способствует изменение физико-химических свойств цитолеммы (например, снижение поверхностного натяжения) и цитозоля (облегченный переход из состояния геля в золь и наоборот).
5. Синтез большого числа рецепторов к лигандам молекул адгезии, в том числе - к межклеточному фибронектину, ламинину базальных мембран и внеклеточного матрикса, коллагену, витронектину. Это способствует прикреплению клеток новообразования к неклеточным структурам и перемещению по их поверхности.
♦ метаболическим атипизмом (биохимическим), который заключается в существенном изменении всех видов обмена веществ:
атипизмом обмена нуклеиновых кислот (в опухоли увеличен синтез ДНК и РНК) в результате экспрессии онкогенов и других генов опухолевой клетки. Этому способствует:
о уменьшение содержания в них гистонов и других ядерных белков, выполняющих роль супрессоров синтеза ДНК;
о увеличению кинетической активности ДНК и РНК-полимераз и других ферментов метаболизма нуклеиновых кислот.
атипизмом белкового обмена, который проявляется:
о усилением включения аминокислот в реакции протеосинтеза (феномен «опухоль-ловушка азота»);
о интенсификацией синтеза различных классов белков (структурных, ферментов, онкобелков и других) при одновременном уменьшении или прекращении синтеза ряда иных белков (например, гистонов);
о изменением антигенного профиля опухолей. Это обусловлено модификациями макромолекул белка. Нарушения метаболизма в новообразованиях, с одной стороны, обеспечивают реализацию большинства других проявлений их атипизма, лежащих в основе прогрессирующего опухолевого роста, а с другой - способствует активации механизмов антибластомной защиты организма, появлением у клеток опухоли антигенов, не свойственных нормальным аутологическим клеткам.
атипизм обмена углеводов. Метаболизм углеводов в опухолях характеризуется рядом особенностей:
о активацией реакций транспорта и утилизации клетками бластомы глюкозы (феномен-«опухоль-ловушка углеводов»). При этом выявляется 3 важных закономерности метаболизма глюкозы в опухолевых клетках: о возрастание в несколько раз включение глюкозы в реакции гликолиза; о устранение феномена торможения гликолитического окисления глюкозы в аэробных условиях (отрицательный эффект Пастера). Это обусловлено снижением активности цитоплазматической глицеро-фосфатдегидрогеназы при одновременной существенной активации лактатдегидрогеназы. В связи с этим в опухолевых клетках интенсивно накапливается молочная кислота; О отсутствие феномена активации потребления глюкозы в процессе тканевого дыхания при оксигенации опухолевых клеток, что свойственно нормальным клеткам, о уменьшением относительной доли тканевого дыхания при ресинтезе АТФ. Если в норме тканевое дыхание обеспечивает этот процесс на 80-85%, то в опухолях - лишь на 10-15%; о интенсификацией процесса прямого окисления углеводов в пентозо-фосфатном цикле.
Причины:
1) увеличение содержания и/или активности ферментов гликолиза в цитозоле;
2) повышение эффективности механизмов транспорта глюкозы в них.
Последствия:
1) обеспечение энергией значительно интенсифицированных пластических процессов;
2) существенное повышение устойчивости клеток новообразования к гипоксии и гипогликемии, а следовательно - увеличение их выживаемости;
3) активация реакций пентозофосфатного цикла способствует синтезу пентоз, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот.
♦ атипизм обмена липидов проявляется:
значительным усилением утилизации ВЖК и холестерина (опухоль как «ловушка липидов»);
активизацией синтеза липидных структур клеток;
интенсификацией процессов липопероксидации.
Причины:
1) повышение в опухолевых клетках активности и/или содержания ферментов метаболизма липидов;
2) подавление и/или истощение содержания в опухолях факторов антиоокси-дантной защиты.
Изменение липидного метаболизма в новообразованиях направлено на энергетическое и пластическое обеспечение усиленных анаболических процессов, реакций синтеза структур интенсивно делящихся бластомных клеток. Подобные отклонения в опухолях нередко сочетаются с торможением развития атеросклеротических изменений в стенках сосудов у онкологических больных.
♦ атипизм обмена ионов и воды. В новообразованиях наблюдается избыточное (в сравнении с нормальными аутологическими тканями) накопление ряда ионов и воды, а также изменение соотношения отдельных ионов как в цитозоле бластомных клеток, так и межклеточной жидкости. Например, в ткани ряда опухолей увеличивается [К+] и [Си2+]. Наряду с этим отмечается уменьшение уровня кальция, а в некоторых бластомах - , магния, цинка и других.
Причины:
1) дефекты структуры клеточных мембран;
2) изменение активности и содержание ферментов транспорта ионов (например, снижение активности Na+, К+-АТФазы и др.);
3) повышение осмотического давления в опухолевых клетках;
4) разрушение клеток.
Отклонения характера обмена ионов и воды в новообразованиях способствует реализации других видов атипизма: роста, функции и структуры. Это, в свою очередь, повышает приспособляемость опухоли.
♦ атипизм обмена витаминов. Особенности обмена витаминов в опухолевой ткани изучены недостаточно.
Проявления:
1) многие витамины интенсивно захватываются клетками бластомы. Полагают, что витамины в опухоли используются в качестве предшественников различных коферментов (как и в нормальных клетках), а также - субстратов обмена веществ и пластических процессов, обеспечивающих интенсивный рост и деление бластомных клеток;
2) различные опухоли являются «ловушкой» жирорастворимого витамина Е. Он обладает антиоксидантной активностью в связи с его способностью нейтрализовать свободнорадикальные агенты и способствовать стабилизации клеточных мембран. По-видимому, это является одним из механизмов повышения устойчивости опухолевых клеток к цитотоксическим воздействиям.
Общие признаки обменного атипизма. Помимо указанных выше особенностей отдельных направлений метаболизма для новообразований в целом характерны некоторые общие проявления атипизма обмена веществ. К наиболее значимым среди них относят следующие:
♦ Активное включение в метаболизм опухолей аминокислот, липидов, углеводов, ионов и других веществ (опухоль как «метаболическая ловушка»). Это обеспечивает значительное усиление (в связи с интенсивной пролиферацией бластомных клеток) пластических процессов необходимыми веществами и энергией.
♦ Преобладание в новообразовании анаболических реакций над катаболическими.
♦ Утрата специализации клеток новообразования по сравнению с нормальными - дифференцированными. Это связано с прекращением (или нарушением) синтеза в опухолевых клетках ряда важных для нормального метаболизма ферментов (например, глицерофосфатдегидрогеназы, что ведет к доминированию гликолитического ресинтеза АТФ).
♦ Снижение эффективности местной регуляции обмена веществ на основе механизма обратной связи.
♦ «Ускользание» метаболизма новообразований от системных - нейроген-ных и гормональных - регуляторных влияний. Последнее вызвано, в частности, существенными изменениями рецепторного и пострецепторного аппарата регуляции обмена в клетках бластомы.
♦ Переход опухолевых клеток на более архаичные варианты механизмов регуляции: аутокринный (внутриклеточное управление метаболическими реакциями с помощью веществ, образуемых самой клеткой) и паракринный (управление с помощью веществ-цитокинов, образуемых соседними клетками).
В целом указанные и другие проявления атипизма обмена веществ в опухоли создают условия для существенного повышения ее «конкурентоспособности» и выживаемости в организме.
Атипизм функций. Обычно функции клеток новообразования снижены и/или качественно изменены, реже - повышены.
Нередко наблюдаются признаки гиперфункции как отдельных раковых клеток, так и опухоли в целом. Обычно речь идет о неадекватной потребностям организма продукции каких-либо веществ. Так, ряд гормонально-активных новообразований желез внутренней секреции в избытке синтезируют гормоны. К таким опухолям относят феохромоцитомы, кортикостеромы и альдостеромы (опухоли коркового вещества надпочечников), инсулинома (опухоль из в-клеток поджелудочной железы), раки щитовидной, паращитовидных и других эндокринных желез.
В некоторых опухолях выявляются признаки, не свойственные для нормальных аутологичных тканей. Так, низкодифференцированные клетки карциномы желудка иногда начинают продуцировать коллаген, рака легкого - гормоны аденогипофиза или биогенные амины. Это связано с экспрессией в опухолевых клетках генов, программирующих синтез белков, специфичных для клеток других, чем клетки опухоли, типов.
Таким образом, атипизм функции опухолей обусловливает нарушение деятельности тканей и органов, которые они поражают, а также - расстройство жизнедеятельности организма-опухоленосителя. С учетом этого в онкологии сложилось представление об опухолевой болезни.
Метастазирование
Метастазирование - одно из фатальных проявлений атипизма опухолевого роста - перенос клеток бластомы на расстояние от основного (материнского) узла и развития опухоли того же гистологического строения в другой ткани или органе.
Выделяют следующие пути метастазирования:
♦ Лимфогенный (с током лимфы по лимфатическим сосудам). Это наиболее частый путь метастазирования опухолей, особенно карцином. Даже при небольшом размере новообразования возможен перенос его клеток по лимфатическим сосудам и фиксация их в регионарных и отдаленных лимфоузлах.
♦ Гематогенный (с током крови по кровеносным сосудам). Этим путем чаще метастазируются клетки сарком.
♦ Тканевой или имплантационный. Метастазирование таким путем осуществляется при соприкосновении опухолевой клетки с поверхностью нормальной ткани или органа (например, при контакте рака желудка с поверхностью брюшины или рака легкого с плеврой); при имплантации бластомных клеток, находящихся в жидкостях организма, например, брюшной, плевральной полости, в ликворе и др., на поверхность органов, соответственно брюшной и грудной полости, спинного и головного мозга.
♦ Смешанный путь - метастазирование по нескольким путям одновременно или последовательно.
Этапы метастзирования
Этапы лимфо- и гематогенного метастазирования следующие:
♦ Отделение злокачественной клетки от опухоли и ее инвазия в стенку лимфатического или кровеносного сосуда (интравагинация).
♦ Эмболия - циркуляция в лимфатических и кровеносных сосудах опухолевой клетки с последующей ее имплантацией на внутренней поверхности эндотелия стенки сосуда. Этот этап метастазирования осуществляется благодаря действию нескольких факторов:
Снижению эффективности антицеллюлярных механизмов противоопухолевой защиты организма.
Экранированию антигенов опухолевых клеток фибриновой пленкой, образующейся на их поверхности.
♦ Инвазия опухолевых клеток в стенку сосуда и далее - в окружающую их ткань (экстравазация).
В последующем опухолевые клетки пролиферируют и формируют еще один опухолевый узел - метастаз.
Метастазы характеризуются органной избирательностью метастазирования. Так, клетки рака легкого чаще метастазируют в кости, печень, головной мозг; рака желудка - в яичники, ткани дна таза; рака молочной железы - в кости, легкие, печень. Подобную тропность метастазирования определяют следующие факторы:
♦ специфика обмена веществ в органе;
♦ особенности лимфо- и кровоснабжения;
♦ низкая эффективность механизмов антибластомной резистентности;
♦ положительный хемотаксис.
Рецидивирование новообразования - повторное его развитие того же гистологического строения на прежнем месте после его удаления или деструкции. Причиной этого процесса являются опухолевые клетки, оставшиеся в ткани при неполном удалении новообразования, либо в связи с предшествующим внедрением отдельных клеток бластомы в окружающую нормальную ткань.
Допускается также возможность внедрения в геном нормальной клетки в зоне роста новообразования содержащего онкогены участка ДНК из разрушившихся при хирургическом удалении или хемо- и лучевой терапии клеток бластомы. Повторное развитие опухоли нередко характеризуется ускоренным ее ростом. Это является результатом, с одной стороны, повреждения местных тканей в ходе хирургического или иного вмешательства, а с другой - снижения эффективности факторов системы иммунобиологического надзора.
Опухолевая прогрессия
Изменения в геноме, приводящие к трансформации нормальной клетки в опухолевую - лишь первый этап на пути дальнейшей модификации генома. В генетической программе, ставшей опухолевой, постоянно происходят изменения, в основе которых лежат следующие мутации. Это проявляется:
♦ фенотипически изменением биохимических, морфологических, электоро-физиологических и функциональных признаков опухоли;
♦ изменениями различных свойств клеток бластомы, которые происходят независимо друг от друга, так как мутации каждого отдельного гена автономны;
♦ сроками изменений свойств разных клеток бластомы, которые сильно варьируют. Поэтому признаки их появляются и изменяются без какой-либо закономерной хронологии;
♦ тем, что при опухолевой прогрессии создаются клоны клеток с самой различной комбинацией признаков (феномен клональной селекции бластомы). В связи с этим разные субклоны клеток одного новообразования могут весьма существенно отличаться друг от друга;
♦ модификациями в геноме опухолевой клетки, которые наследуются, т.е. передаются дочерним клеткам.
Таким образом, опухолевая прогрессия - генетически закрепленное, наследуемое опухолевой клеткой и необратимое изменение одного или нескольких свойств клетки.
Процесс опухолевой прогрессии способствует высокой приспособляемости новообразований и создает условия для нарастания степени их атипизма и, следовательно - их злокачественности.
Взаимодействие опухоли и организма осуществляется при участии всех физиологических систем - нервной, эндокринной, иммуно-биологического надзора, кровообращения и других.
Результат взаимодействия опухоли и организма может проявляться:
♦ гибелью бластомных клеток. Это наблюдается наиболее часто. В организме эти клетки, как правило, сразу же обнаруживаются и уничтожаются при участии факторов системы иммунобиологичесго контроля;
♦ латентным «дремлющем» состоянием опухолевых клеток, которые делятся и образуют сравнительно небольшой клон, не имеющий стромы. Трофика их обеспечивается диффузией веществ из межклеточной жидкости и они, как правило, не инвазируются в окружающую нормальную ткань. Поэтому такую форму опухолевого роста обозначают как неинвазивную («рак на месте» - cancer in situ). Подобное состояние может наблюдаться в течение ряда лет. Оно может завершиться либо гибелью клеток бластомы (при активации системы иммунобиологического котроля), либо интенсификацией ее роста - приобретением способности к инвазии в окружающие ткани, мета-стазированию;
♦ прогрессирующим формированием новообразования с нарастанием степени его атипизма.
В этом случае выделяют:
Местные эффекты новообразования:
1) инвазивный рост, сдавливающий и деструктирующий окружающие нормальные ткани, нарушающий микрогемо- и лимфомикроциркуляцию, что приводит к развитию недостаточности ткани или органа;
2) образование и выделение в межклеточную жидкость метаболитов, биологически активных веществ (гормонов, факторов роста, ферментов, иммунодепрессантов и др.), способных вызывать дисфункцию органов;
3) подавление активности местных факторов системы иммуно-биологического контроля (фагоцитирующих клеток, лифоцитов, лизоцима, интер-ферронов и др., что способствует прогрессии опухолевого роста и развитию воспаления).
Системное влияние новообразования проявляется развитием ряда общих неспецифических синдромов (паранеопластических):
1) кахексия;
2) иммунопатологические состояния.
Кахексия у онкологических больных характеризуется общей слабостью и значительной потерей массы тела. Ее причины:
♦ поглощение опухолевыми клетками субстратов метаболизма, что существенно расстраивает обмен веществ в организме;
♦ интоксикация организма продуктами распада опухоли и окружающих ее тканей;
♦ избыточное образование макрофагами и моноцитами факторов некроза опухолей, который усиливает катаболизм липидов в организме, поэтому его еще называют кахектином;
♦ снижение аппетита из-за опухолевой интоксикации и психической депрессии пациентов;
♦ болевой синдром (при распаде опухоли, сдавление ею окружающих тканей или прорастании в них);
♦ кровотечение из распадающейся ткани новообразования или аррозирован-ных стенок сосудов при инфильтрации опухолью;
♦ нарушения питания, пищеварения и всасывания веществ в желудке и/или кишечнике при развитии в них опухолей или их метастазов.
Иммунопатологические состояния. У онкологических больных часто развиваются различные инфекции вследствие наличия у них своеобразного синдрома приобретенного иммунодефицита.
Причины:
♦ Антигенная перегрузка иммунной системы различными белками, образующимися при распаде опухолей.
♦ Иммуносупрессивное действие избытка глюкокортикоидов, обнаруженного при росте опухолей (что связывают с развитием стрессорного состояния).
♦ Повышение активности Т-супрессоров при росте некоторых опухолей (например, гепатом).
♦ Дефицит субстратов, необходимых для пролиферации и дифференцировки иммуноцитов.
У онкологических больных находят и другие иммунопатологические состояния: аллергические реакции, болезни иммунной аутоагрессии, патологическая толерантность.
Другие паранеопласгические синдромы:
♦ Психоневрологические синдромы (психозы, слабоумие, невропатии, нейро-трофические расстройства).
♦ Эндокринопатии, которые являются результатом нарушения продукции, инкреции и эффектов гормонов, выделяемых как гормонально-активными опухолями, так и непораженными бластомой эндокринными железами.
♦ Тромбогеморрагические синдромы.
♦ Анемии.
Попков В. М., Чеснокова Н. П., Ледванов М. Ю.,
5.1. Канцерогенез: общая характеристика стадий развития и атипизма малигнизированных клеток
Канцерогенез - это многоступенчатый процесс накопления изменений в геноме клеток, приводящий к появлению «асоциальных клеток», характеризующихся морфологическим, функциональным, биохимическим атипизмом, автономным ростом, «ускользанием» клеток от гуморальных и нервных влияний .
Касаясь стадий канцерогенеза, необходимо отметить ряд последовательных этапов развития неоплазии, в частности, стадию инициации, стадию размножения опухолевых клеток, или промоции, стадию опухолевой прогрессии .
Стадия инициации характеризуется онкогенной трансформацией клеток под влиянием экзогенных или эндогенных факторов. В то же время возможен и эпигеномный механизм воздействия канцерогенов .
Как известно, многие химические канцерогены, а также воздействие физических и биологических факторов на организм могут вызывать мутации ДНК, провоцирующие экспрессию протоонкогенов или депрессию (утрату) антионкогенов .
При эпигеномном характере действия канцерогенов экспрессия онкогенов возникает в связи с нарушением регуляции клеточного роста без повреждения самого генетического материала . При эпигенетическом коканцерогенном эффекте патогенных факторов возникает инактивация белков - продуктов антионкогенов- или активация пострецепторных ростовых факторов. Такое воздействие, как правило, не вызывает развития опухоли, но усиливает ростовые эффекты других факторов, способствуя пролиферации мутантных клеток и формированию неоплазии.
Эффект канцерогенов-мутагенов называется инициирующим, а коканцерогенов - активирующим.
Прямой генотоксический эффект канцерогенов возникает в процессе алкилирования, делеции, транслокации, амплификации генов. Если мутация затрагивает гены, регулирующие клеточное размножение, клетка становится инициированной, то есть потенциально способной к неограниченному делению, но требующей для фенотипического проявления этого свойства дополнительных воздействий.
Существует множество химических соединений, так называемых промоторов, хроническое воздействие которых на инициированные клетки приводит к развитию второй стадии канцерогенеза - промоции, то есть интенсивному размножению малигнизированных клеток и формированию опухоли.
В механизмах развития промоции важная роль отводится нарушениям взаимодействия онкогенов и антионкогенов, что приводит к синтезу онкобелков в увеличенном количестве или качественно измененном составе. Активация протоонкогенов может происходить в результате точковых мутаций в самом протоонкогене, транслокации протоонкогена или его амплификации .
В патогенезе неоплазии, в частности, стадии промоции, важная роль отводится ограничению синтеза белков-супрессоров пролиферации, в связи с подавлением активности генов р53, pRb, индукторов апоптоза, ДНК-репарирующих ферментов, а также гиперэкспрессии Myc, Ras.
Заключительной фазой канцерогенеза является стадия опухолевой прогрессии. Понятие об опухолевой прогрессии введено L.Foulds (1948). Последняя характеризуется не только количественным увеличением опухолевых клеток, но и необратимыми качественными изменениями свойств неопластических клеток.
В процессе опухолевой прогрессии происходит смена доминирующего вначале субклона онкогенно-трансформированных клеток на генетически устойчивые клоны к гуморальному, нервному влиянию, иммунным и лекарственным воздействиям.
Автономия злокачественных клеток обеспечивается за счет нескольких процессов:
1) секреции малигнизированной клеткой митогенов, вызывающих аутокринную стимуляцию пролиферации клеток, в частности, ?-фактора роста опухоли, тромбоцитарного фактора и?-фактора роста опухоли;
2) количественных и качественных изменений рецепторов к факторам роста, что приводит к снижению или повышению чувствительности опухолевых клеток к действию физиологических регуляторов роста клеток;
3) нарушения передачи сигнала к клеточному росту на пострецепторном уровне;
4) экспрессии онкогенами транскрипционных факторов.
«Ускользание» опухоли от иммунного ответа обеспечивается за счет индукции синтеза блокирующих антител, выделения иммуносупрессорных цитокинов.
Многостадийность канцерогенеза предполагает возникновение последовательных мутаций в значительном количестве доминантных или рецессивных онкогенов или развитие коканцерогенного (синканцерогенного) эффекта под влиянием различных инициирующих факторов - канцерогенов физической, химической, биологической природы.
Общая характеристика атипизма опухолевых клеток
В процессе многостадийного канцерогенеза опухолевые клетки приобретают признаки морфологического, функционального и метаболического атипизма. Последний обстоятельно описан в ряде работ .
Тканевой атипизм опухолевых клеток проявляется в снижении их адгезивных способностей вследствие необратимого фосфорилирования белков цитоскелета; при этом нарушается фиксация клеток к межклеточному веществу. Неопластические эпителиальные клетки не образуют базальных мембран и не прикрепляются к ним, утрачивая покровную функцию. Отсоединение от тканевого матрикса опухолевых клеток не вызывает их апоптоза, в отличие от нормальных клеток. Злокачественные клетки выделяют массу цитокинов, вызывающих их аномальную васкуляризацию. В то же время малигнизированные клетки лишены и адекватной иннервации .
Атипизм в культуре тканей проявляется отсутствием контактного торможения роста, ослаблением адгезивности, способностью размножаться в полужидкой среде .
К морфологическим особенностям опухолевых клеток необходимо отнести нарушение структуры и функции цитоплазматических, митохондриальных, лизосомальных мембран, формирование более высокого дзета-потенциала клеток, уменьшение количества мембранных рецепторов и изменения их структуры, появление новых рецепторов, в связи с чем возникает ослабление, усиление или извращение нервных и гуморальных влияний на трансформированные клетки .
Характерными признаками клеточного атипизма являются геномные и хромосомные мутации в виде полиплоидии, ануэплоидии, делеции, дупликации, транслокации, инверсии. Генные мутации при канцерогенезе столь же стереотипны и могут носить характер мягких и жестких мутаций.
Общеизвестными признаками клеточного атипизма являются возрастание ядерно-цитоплазматического соотношения, аномалии форм и размеров клеток в целом, увеличение количества свободных, не связанных с эндоплазматическим ретикулумом рибосом, изменение структур митохондрий и лизосом .
Биохимический атипизм раковых клеток проявляется снижением антиоксидантного потенциала, наличием в митохондриях аномальной кольцевой или одноцепочечной ДНК .
Одним из проявлений биохимического атипизма является обратный эффект Пастера, характеризующийся преобладанием анаэробного гликолиза над аэробным в условиях оптимальной доставки к малигнизированным клеткам кислорода и глюкозы. Для опухолевых клеток характерна чрезмерная активация пентозного цикла окисления глюкозы - основного поставщика рибозо-5-фосфата, необходимого для синтеза нуклеиновых кислот. Опухолевые клетки интенсивно поглощают из кровотока глюкозу, жирные кислоты, холестерин, липопротеиды, используя их в процессе внутриклеточных метаболических реакций и тем самым вызывая развитие «раковой» кахексии у ряда больных.
Опухолевые клетки потенциально бессмертны (феномен иммортализации) в связи с высокой активностью теломеразы - фермента, восстанавливающего исходную длину теломер после удвоения ДНК, а также в связи с подавлением апоптоза малигнизированных клеток.
Молекулярно-клеточные механизмы биологических особенностей опухолевых клеток и формирование их атипизма будут представлены далее.
Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
СТАДИЯ ИНИЦИАЦИИ
В стадии инициации происходят необратимые, передающиеся по наследству, нарушения генотипа (мутации) нормальной клетки при воздействии нелегальной дозы канцерогена (инициатора). Канцероген не является специфическим мутагеном, т.е. взаимодействует с ДНК различных генов, но только активация онкогенов и/или инактивация генов-супрессоров может инициировать последующее
превращение нормальной клетки в опухолевую. Однако не всегда вызванные канцерогеном мутации ведут к инициации, так как повреждения ДНК могут быть восстановлены. И в тоже время, даже однократное воздействие инициатора может приводить к канцерогенезу. В конечном итоге, под воздействием канцерогенов происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки и возникает предопухолевая (трансформированная) клетка с наследственно закрепленными свойствами, отличающими ее от нормальной по ряду признаков. Так, трансформированные клетки отличаются от нормальных по своему социальному поведению и биохимическим свойствам. Наконец, потомство
трансформированной клетки способно к промоции, в ходе которой проходит соответствующий отбор на способность преодолевать противоопухолевую защиту и приобретать новые свойства (например, метастазирование), которые могут и не зависеть от канцерогена, вызвавшего появление исходной опухолевой клетки.
СТАДИЯ ПРОМОЦИИ
Не восстановленные мутации ДНК в инициированных (трансформированных)клетках представляют собой первые важные ступени в канцерогенезе, но для его завершения этого недостаточно. Необходимо, чтобы возникшая мутация стала фиксированной, т.е. должна воспроизвестись (копироваться) в клетках-потомках и размножиться: Поэтому для закрепления инициации клетка, измененная канцерогеном, должна совершить хотя бы один цикл пролиферации. Именно стимуляция пролиферации инициированных клеток и закрепление существующих и резко возрастающих в процессе деления новых мутаций в последующих поколениях и составляет суть стадии промоции. Факторы и вещества, определяющие переход в стадию промоции и стимулирующие размножение инициированных клеток, называются дромоторами. Так как функция промоторов заключается в стимуляции деления инициированных клеток, то их еще называют митогенами. Большинство промоторов имеют слабые канцерогенные свойства или даже вообще их не проявляют. В качестве промоторов могут выступать химические соединения экзо- и эндогенного характера. Промоторы способны также быть инициаторами, если их применять в высоких дозах и достаточно долго, а большинство сильных канцерогенов обладают и инициирующими, и промоторными свойствами. Эффект канцерогенов-мутагенов иногда называют инициирующим, а промоторов - активирующим. Инициирующий эффект необратим и связан с мутированием ДНК. Промоторный эффект обратим. В отличие от инициации, при прекращении действия промотора возможно обратное развитие канцерогенеза, по крайней мере, на раннем его этапе и может наступить регрессия опухоли. Отмечена определённая тропность промоторов. В поздний период промоции в качестве действующих агентов, кроме промоторов, могут быть и другие механизмы регуляции пролиферации клеток, такие как иммунный надзор, агенты, стимулирующие прогрессию, и др. Итак, если воздействие инициатора вызывает мутационную активацию онкогена и/или инактивацию антионкогена, то последующий затем эффект промоторов приводит к усилению пролиферации и размножению таких клеток-мутантов. Это приводит к образованию критической массы инициированных клеток, высвобождению их из-под тканевого контроля, клональному отбору жизнеспособных клеток, что создает большие возможности для реализации инициированными клетками потенций малигнизированных. Но для этого необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промоторов и только в строго последовательном
сочетании - вначале инициирующих, а затем промотирующих факторов. В случае применения промотора по инициации ипи когда пауза между воздействием инициатора и промотора слишком велика опухоль не возникает. Конечным результатом стадии промоции является завершение процесса сса элока- чественной трансформации (малигнизации), приобретение клеткой основных черт злокачественного фенотипа и формирование распознаваемой опухоли.
СТАДИЯ ПРОГРЕССИИ
Третья стадия опухолевой трансформации - прогрессия. Еспи первые две стадии можно рассматривать как докпинические. проявления опухолевого роста,то опухолевая прогрессия проявляется в уже сформированной опухоли. Для перехода неопластического процесса в фазу прогрессии необходимо несколькоповторных мутаций. В процессе эволюции неоплазм наблюдается комплекс скачкообразных качественных изменений, которые принято характеризовать как их прогрессию. Было показано, что в ходе роста неопластические клетки с одной стороны автономизируются от организма, но с другой - находятся под постоянным давлением различных факторов отбора, т е эволюционируют как одноклеточный организм. Именно эволюция клонов, приводящая к их разнообразию и увеличению приспособительной жизнеспособности, а не просто рост и расселение, и составляет суть понятия «опухолевая прогрессия» Опухолевая прогрессия - это не просто увеличение опухоли в размерах,
это качественное изменение с появлением по существу новой, с разнообразными свойствами опухоли, несмотря на ее моноклональное происхождение. В настоящее врем я прогрессия-понимается как- изменение совокупности признаков опухоли (карио-, гено-, и фенотипа, дифференцировки клеток) в направлении все большего последовательного усиленйя злокачествбнности. Прогрессия подразумевает,что в результате разнообразных воздействий первичный клон клон опухолевых кпеток даёт начало множеству субклонов, существенно отличающихся от него в морфофункциональном отношении. Общая направленность этих отличий, выражается в поразительной приспособляемости к меняющимся условиям существования и придании опухоли преимуществ в конкурентной борьбе с организмом за выживание. Прогрессия является следствием множественных накаппивающихся мутаций в клетках опухоли. Таким образом, в результате многолетней профессии неопластический процесс из первоначально моноклональной стадии переходит в позднюю, поликлональную, а клетки опухоли ко времени их клинического обнаружения отличаются выраженной гетерогенностью т.е. гено- и фенотипической неоднородностью. Гетерогенность лежит в основе прогрессии, направленной в сторону усиления злокачественных свойств опухоли «от плохого к худшему». Так. путем отбора клеточных популяций и непрерывным их развитием в направлении все большей автономии, формируются субклоны, способные ускользать от иммунного ответа, лучше приспособленные к неблагоприятным условиям (кислородному дефициту и др.), способные к инфильтрирующему росту и метастазированию,
устойчивые к лучевой и лекарственной терапии. Основными морфологическими признаками прогрессии являются утрата опухолью органо- и гистотипического строения, снижение дифференцировки (анаппазия), цитогенетические изменения, упрощение ее ферментного спектра. На молекулярном уровне прогрессия проявляется множественными независимыми мутациями в клетках. В результате ко времени клинического обнаружения опухоли клетки ее характеризуются выраженной гетерогенностью, что порождает серьезные трудности для клинической и патоморфологической диагностики.