Разновидности и методы лечения пигментного гепатоза. Наследственные пигментные гепатозы. Дифференциально-диагностические критерии Пигментные гепатозы или

Из-за некоторых генетических отклонений, передающихся по наследству, нарушается обмен билирубина ― продукта распада гемоглобина, и возникают пигментные гепатозы. Особенность этих заболеваний в возникновении желтухи при отсутствии любых повреждений, вирусных или инфекционных болезней печени. В зависимости от специфики нарушения билирубинового обмена различают несколько видов болезни.

Пигментные гепатозы – наследственная болезнь, которой характерная частая желтушность.

Общая информация

При пигментном гепатозе у человека развивается , а строение и функционирование печени остается в норме.

Длительность жизни эритроцитов (красных кровяных телец) составляет 120 суток. После этого срока кровяные тела распадаются и выводятся из организма. Одним из продуктов их распада является билирубин, который может быть прямым и непрямым. Это вещество захватывается и перерабатывается печенью, после чего выводится в составе желчи в кишечник. Если этот процесс на каком-то этапе нарушается, то в крови остается не переработанный печенью билирубин. В результате кожа человека приобретает желтый оттенок.

Причины патологии

Причина пигментных гепатозов ― наследственные сбои в процессе переработки печенью билирубина. Различают 4 вида заболевания, в зависимости от этиологических особенностей:

• Синдром Жильбера. Пигментный гепатоз развивается из-за недостатка глюкоронилтрансферазы - вещества, необходимого для захвата и выведения билирубина из крови. Характеризуется повышенным уровнем билирубина в крови и желтушностью кожного покрова.
• Синдром Криглера-Найяра. В этом случае фермента глюкоронилтрансфераза в организме нет и содержание несвязанного билирубина в крови особенно высокое.
• Синдром Дабина-Джонсона. Этот вид болезни возникает, если связанный с глюкуроновой кислотой билирубин отправляется обратно в кровь, а не в желчь.
• Синдром Ротора. Это наследственно заболевание развивается по той же причине, что и синдром Дабина-Джонсона, но проявляется значительно слабее.

Клиническая картина

Симптомы пигментных гепатозов в зависимости от особенностей обмена билирубина:

Пигментный гепатоз будет изнемогать болями в печени, пожелтением кожи, сбоем секреции желчи.

• Гепатоз Жильбера. Пациент жалуется на тупую боль в правой части живота. Кожные покровы желтого цвета. У пациента диагностируется умеренное увеличение печени.
• Болезнь Криглера-Найяра. Заболевание диагностируют у детей сразу после рождения, встречается редко. Проявляется интенсивной желтухой. При тяжелой форме патологии в результате отравления организма происходит поражение ЦНС и младенец умирает. Легкая форма проявляется только умеренным пожелтением кожи.
• Гепатоз Дубина-Джонсона. Яркий признак болезни ― желтые склеры. Этот признак усиливается у женщин во время беременности или из-за приема пероральных контрацептивов. Нарушатся секреция желчи.
• Болезнь Ротора. Проявляется желтушностью склер.

В целом при пигментном гепатозе могут возникать такие симптомы:

• Желтуха разной интенсивности, иктеричность склер, зуд кожи.
• У пациента диагностируют астенический синдром. Человек страдает головокружениями, быстро устает.
• Нарушение сна.
• Развивается диспепсия. Пациент жалуется на тошноту, плохой аппетит, нарушение работы кишечника (запоры, диареи).
• Тупая боль и чувство тяжести в области печени.
• Увеличение размеров печени и селезенки.
• Моча становится темного цвета.

Для постановки диагноза важно уточнить наличие желтухи у родственников пациента.

Методы диагностики пигментных гепатозов

Основная задача диагностики ― выявить истинную причину желтухи, отличить гепатоз от ряда других патологий, сопровождающихся пожелтением кожи. Для этого:

• Проводят биохимический анализ крови для выявления уровня билирубина в крови.
• Собирают анамнез. Уточняются все имеющиеся симптомы и их связь с питанием и стрессами, наличие симптомов, характерных для гепатита. Изучается генетический фон человека.
• Проводится исследование на выявление вирусного гепатита.
• С помощью УЗИ определяется размер и общее состояние печени и селезенки.
• Выявляется наличие HBsAg и HCV в крови, а также антител к этим веществам. Возможно проведение для подтверждения диагноза.

Дифференциальная диагностика

Пигментные гепатозы важно отличить от:

• вирусного гепатита в хронической или острой форме;
• цирроза печени;
• гемолитической анемии;
• хронического персистирующего гепатита, который слабо себя проявляет, из-за чего диагноз поставить сложно.

Методы лечения

Пигментный гепатоз потребует соблюдения диеты, профилактического посещения врача т.к. это врождённая болезнь.

Люди с наследственным пигментным гепатозом должны беречь свое здоровье, избегать физических и психических нагрузок и с этим учетом выбирать место работы. Нужно следить за разнообразием рациона, 2 раза в год проходить курс витаминотерапии (особенный акцент делать на витамины группы В). Требуется постоянно придерживаться диеты (стол № 5), что подразумевает отказ от алкогольных напитков, жирных, кислых, жареных блюд, свежей выпечки, кофе, чая и т. д. По назначению врача проводится лечение гепатопротекторными препаратами (3―4 курса в год по 1 месяцу).

Лечение некоторых видов болезни имеет свои особенности:

• Гепатоз Жильбера относят к заболеваниям, не требующим серьезной терапии. В этом случае даже без лечения у пациента нормализуется обмен билирубина самостоятельно. Иногда назначается прием фенобарбитала для снижения уровня билирубина в крови. Как показывают исследования, на течение болезни этот метод не влияет, но негативно сказывается на моральном состоянии человека. Пациент, вынужденный всю жизнь принимать лекарство, считает себя очень больным и на этой почве у него развивается депрессия.
• Гепатоз Криглера-Найяра. 1-й тип болезни требует применения фототерапии и переливания крови. При 2-м типе назначаются препараты с фенобарбиталом, нечастая фототерапия. Младенцев рекомендуется переводить на молочные смеси, если обнаружена .

Лечение пигментного гепатоза проводится только по назначению врача после проведения диагностики.

Пигментные гепатозы (ферментопатические гипербилирубине-мии, доброкачественные гипербилирубинемии) - заболевания, обусловленные наследственным нарушением обмена билирубина, проявляющиеся хронической или перемежающейся желтухой без выраженного изменения структуры и функции печени и явных признаков повышенного гемолиза и холестаза.

По характеру гипербилирубинемии выделяют пигментные гепатозы с непрямой (нсконъюгированной) и прямой (конъюгированной)

гипербилирубинемией. К пигментным гепатозам с непрямой гипер-билирубинемией относятся синдромы Жильбера, Криглсра--Найяра. Прямая гипербилирубинемия наблюдается при синдромах Дабина- Джонсона и Ротора. Синдром Жильбера описан в начале века . Авторы наблюдали у молодых людей перемежающуюся желтуху без признаков гемолиза, закупорки желчных путей и поражения печени, обозначив ее простой семейной холемией. Е. Meulcngracht (1938) предложил термин ювенильная интермиттирующая . В дальнейшем это нарушение пигментного обмена с повышением содержания непрямого билирубина было описано под различными названиями - семейная негемолитическая , конституциональная дисфункция печени, доброкачественная гипербилирубинемия, функциональная гипербилирубинемия, ретенционные желтухи. Подчеркивая печеночный генез гипербилирубинсмий, ряд авторов предложили обозначить их как хронический доброкачественный пигментный гепатоз, хотя нередко продолжают использовать термин фермен-топатическая гипербилирубинемия.

В 1952 г. была описана врожденная хроническая негемолитическая с повышенным содержанием несвязанного билирубина у новорожденных. Эта форма желтухи получила название синдрома Криглера-Найяра.

При клиническом анализе больших эпидемий вирусного гепатита военных и послевоенных лет у ряда лиц как единственное постгепатитное осложнение была отмечена гипербилирубинемия с непрямой реакцией Ван ден Берга. В европейских странах термин постгепатитная гипербилирубинемия быстро вошел в клиническую практику. Американские авторы отнеслись скептически к определению постгепатитная гипербилирубинемия, считая ее конституциональной формой, обусловленной генетическим дефектом, проявляющимся только после вирусного гепатита. В настоящее время постгепатитная гипербилирубинемия рассматривается как синдром Жильбера, впервые выявленный после перенесенного острого вирусного гепатита.

В 1954 г. Т. N. Dubin, G. D. Johnson, Sprinz, Nelson описали особую форму гипербилирубинсмий, которая отличалась от известных ранее разновидностей доброкачественной гипербилирубинемии более высоким уровнем билирубина сыворотки крови с прямой реакцией Ван ден Берга. При лапароскопии обнаруживается зеленовато-коричневая окраска печени при нормальном желчном пузыре. Гистологическое исследование выявляет отложение в печеночных клетках крупнозернистого коричневого пигмента. По своим физическим свойствам и гистохимическим реакциям пигмент аналогичен липофусцину.

Кроме того, в 1948 г. А. В. Rotor, L. Manahan, A. Forentin описали вариант семейной негемолитической желтухи при повышении содержания билирубина в сыворотке с прямой реакцией Ван ден Берга и нормальной морфологической картиной печени. Подобное состояние известно под названием синдрома Ротора, хотя многие считают его лишь вариантом болезни Дабина-Джонсона.

Следовательно, термин пигментный гепатоз стал собирательным понятием, включающим различные нарушения выделения билирубина. Мы используем этот термин для обозначения данной группы желтух в связи с тем, что он отражает основную морфологическую особенность болезни.

Морфологическая характеристика. При всех формах пигментных гепатозов печень сохраняет гистологическое строение, близкое к норме. Каких-либо признаков диспротеиноза, некроза в печеночных клетках, как правило, нет.

При исследовании пунктатов у 70 больных с разными формами гипербилирубинемии (у 3 пункция проводилась повторно) мы не выявили грубых морфологических изменений.

При синдроме Жильбера часто наблюдалось довольно значительное накопление мелкого золотистого и желтовато-коричневого пигмента - липофусцина в печеночных клетках по ходу желчных капилляров. Пигмент концентрировался главным образом в центре долек и был обнаружен у 64 из 70 больных с разными формами пигментных гепатозов. В норме у молодых людей количество липофусцина в печеночных клетках, по данным пункционной биопсии, сравнительно невелико. Для синдрома Дабина-Джонсона характерно накопление в центре долек грубых зерен темно-коричневого пигмента. При всех формах гипербилирубинемии пигмент имеет свойства хромолипоидов-липофусцинов. Усиленное образование пигмента, возможно, является результатом аутооксидации метал-лофлавопротеидов (ферментов типа сукцинатдегидрогеназы) с их превращением в липофусцин.

Накопление липофусцина нередко сочетается со своеобразной мелкокапельной (мелкозернистой) жировой дистрофией. Наши данные позволяют считать, что эти капельки жира, образующиеся при распаде клеточных ультраструктур (митохондрий), в дальнейшем превращаются в зерна липофусцина. Таким образом, пылевидное можно рассматривать как стадию образования липофусцина. Об этом свидетельствуют общность гистохимических свойств пигмента и мелких капелек жира, а также нередкое сочетание отложения липофусцина и мелкокапельного ожирения. Пигмент и капли жира располагаются вместе в зоне желчных капилляров. Отмечено, что в пунктатах печени с наибольшим отложением пигмента жировая дистрофия или отсутствует, или бывает очаговой.

Электронно-микроскопическое исследование выявило в некоторых клетках изменения в виде разрежения цитоплазмы; она выглядит оптически прозрачной с большим количеством крупных вакуолей диаметром до 1,5-2 мкм. В цитоплазме встречается много лизосом, они часто формируются в обширные конгломераты с образованием сегросом или глыбок плотного вещества типа липофусцина. Эндоплазматическая сеть представлена везикулярными фрагментами, среди которых можно различить отдельные структуры, образованные шероховатыми мембранами.

Митохондрии плотные, кристы выделяются нечетко. Часто в митохондриях встречаются отложения плотного глыбчатого матери-

ала, по-видимому кальциевых солей. На синусоидальном и били-арном полюсе уменьшено количество микроворсинок. Ядро округлой формы, хроматин разрежен, четко контурируется ядрышко.

В отличие от хронического гепатита признаков развития соединительной ткани, коллагенизации не выявлено, иногда в пространстве Диссе отмечалось некоторое уплотнение основного вещества, однако волокнистых образований не обнаружено.

Клиническая картина. Пигментные гепатозы имеют семейный характер и обусловлены недостаточной активностью ферментов, ответственных за захват, конъюгацию или экскрецию билирубина. Гипербилирубинемия вызвана преимущественно нарушением одной из фаз внутрипеченочного обмена билирубина.

Гепатозы пигментные (доброкачественные гипербилирубинемии) представляют собой наследственно обусловленные энзимопатии, основным признаком которых является нарушение обмена билирубина и наличие стойкой или периодической желтухи. К ним относятся: синдром Жильбера, синдром Криглера - Найяра, синдром Дубина - Джонсона и синдром Ротора.
Этиология, патогенез
Синдром Жильбера чаще обнаруживается в юношеском возрасте. Причина болезни - нарушение конъюгационной способности клеток печени. Наследуется по аутоеомно-доминантному тину, чаще болеют мужчины.
Синдром Криглера - Найяра характеризуется полным отсутствием (синдром I типа) или резким снижением (синдром II типа) в гепатоцитах количества конъюгирующего фермента глюкоронилтрансферразы, вследствие чего в крови резко повышается содержание непрямого билирубина. У больных с I типом синдрома выявлен аутосомно-рецессивный тип наследования. В раннем возрасте развивается ядерная желтуха, дети умирают на первом году жизни. У больных со II типом синдрома Криглера - Найяра предполагается аутосомно-доминантный тип наследования, течение более благоприятное, чрезвычайно редко возникают поражения ядер головного мозга, отмечается эффект от лечения.
Синдром Дубина - Джонсона характеризуется нарушением экскреции связанного билирубина из гепатоцитов и умеренным повышением его в крови. Тип наследования - аутосомно-доминантный. Чаще встречается у мужчин, выявляется в молодом возрасте, иногда сразу после рождения.
Синдром Ротора также связан с нарушением экскреции связанного билирубина из гепатоцита, однако отличается меньшей выраженностью по сравнению с синдромом Дубина - Джонсона.

Клиническая картина

Синдром Криглера - Найяра проявляется сразу после рождения. Характерна желтуха, интенсивность которой быстро нарастает. Печень и селезенка не увеличены. При синдроме I типа лечение малоэффективно, тогда как II тип синдрома протекает без выраженной неврологической симптоматики, характерной для ядерной желтухи.
Основным признаком синдрома Жильбера является иктеричность склер. Желтуха, если есть, обычно незначительная, может усиливаться под влиянием алкоголя, любых инфекционных заболеваний, после физического переутомления. Отмечаются нерезко выраженные диспепсические явления, слабость, быстрая утомляемость, боли ноющего характера, чаще в правом подреберье, иногда с отдачей в правую лопатку. Незначительно увеличенные размеры печени отмечаются примерно у 60% больных. При этом пальпаторно определяется мягкая консистенция, болезненность отсутствует. Примерно у каждого второго больного синдромом Жильбера отмечается сочетание с другими заболеваниями: хроническим гепатитом, жировым гепатозом, холециститом, холангитом, язвенной болезнью, хроническим гастритом, энтероколитом, которые определяют изменения клиники. Синдром Дубина - Джонсона характеризуется выраженной желтухой, нередко сопровождающейся кожным зудом, болями в правом подреберье различной интенсивности, астеническим и диспепсическим синдромами. Печень и селезенка могут быть увеличены.
Синдром Ротора . Клиническая картина не отличается от синдрома Дубина - Джонсона.

Диагностика

Пигментные гепатозы диагностируются на основании семейного характера заболевания, данных клинической картины и лабораторных методов исследования.
Синдром Криглера - Найяра характеризуется колебаниями неконъюгированного билирубина в крови в пределах 136,8-598,5 мкмоль/л. У больных с I типом количество билирубина в крови превышает норму в 15-20 раз, а у больных со II типом - в 5-20 раз.
При лабораторной диагностике синдрома Жильбера отмечается умеренная интермиттирующая гипербилирубинемия (17-85 мкмоль/л) за счет повышения в крови количества непрямого билирубина. При приеме фенобарбитала его уровень заметно снижается. Функциональные пробы печени обычно не изменены.
Синдром Дубина - Джонсона характеризуется гипербилирубинемией смешанного типа, 34,2-256,5 мкмоль/л, с преобладанием конъюгированного билирубина, билирубинурией, снижением содержания уробилиновых тел в кале и моче. При проведении бромсульфалеиновой пробы отмечается поздний повторный подъем содержания бромсульфалеина, типичный для нарушений экскреторной функции печени (можно использовать пробу с бенгальским розовым). Особенностью является необычная окраска печени, выявляемая при лапароскопии, - от серо-зеленой до черной.
Синдром Ротора . При общем сходстве лабораторных данных с синдромом Дубина - Джонсона (гипербилирубинемия 68-103 мкмоль/л, нередко превышает 170 мкмоль/л; функциональные пробы печени не изменены; в моче повышено содержание копропорферинов и периодически появляется конъюгированный билирубин) нарушений экскреторной функции печени не обнаруживают. Нет и специфической окраски печени.
Дифференцировать синдром Жильбера необходимо с гемолитическими анемиями, хроническими гепатитами, жировым гепатозом, синдромы Дубина - Джонсона и Ротора - с хроническими гепатитами, первичным билиарным циррозом печени.

Лечение

Течение при всех формах (кроме синдрома Криглера - Найяра I типа) доброкачественное, трудоспособность сохранена. В специальном лечении пациенты не нуждаются, однако им требуется соблюдать диету (№ 5 или другую в зависимости от сопутствующего заболевания), а также избегать физических и нервных перенапряжений. Проводятся курсы витаминотерапии, показаны желчегонные средства. При обострениях синдрома Жильбера и Криглера - Найяра II типа используются препараты-индукторы ферментов, связывающих билирубин (фенобарбитал 30-180 мг/сут, зиксорин 0,4-0,6/сут курсом 2-4 недели).

Пигментные гепатозы

Салмова В.С.

Кафедра пропедевтики детских болезней РГМУ

Пигментные гепатозы (доброкачественные, функциональные гипербилирубинемии) – заболевания, связанные чаще с наследственным и реже с приобретенным нарушением обмена билирубина, проявляющиеся хронической или перемежающейся желтухой без выраженного изменения структуры и функции печени и явных признаков повышенного гемолиза и холестаза.

Образование билирубина и его метаболизм

Источники билирубина в норме: Билирубин – это продукт распада гемоглобина. Когда циркулирующий в крови эритроцит достигает окончания нормального срока своего существования, составляющего приблизительно 120 суток, он разрушается в ретикулоэндотелиальной системе. В процессе катаболизма гемоглобина вначале от гема отделяется глобин, после чего небелковая часть молекулы (ферропротопорфирин IX ) разрушается в процессе окисления и превращается в биливердин под действием микросомальной гемоксигеназы. Эта реакция происходит в присутствии кислорода и кофермента никотинамиддинуклеотид-фосфат (НАДФ). Под действием биливердин редуктазы из биливердина образуется билирубин (в химической формуле билирубин IX α): неконъюгированный, свободный, непрямой. Около 15-20% билирубина образуется из других источников. Одним из них является разрушение созревающих клеток эритроидного ряда в костном мозге, или так называемый неэффективный эритропоэз. Еще одним источником бывают неэритроидные компоненты (особенно в печени), включающие в себя продукты преобразования гема и близкие к нему по структуре белки (цитохромы, миоглобин и гемосодержащие ферменты). Эти два источника образования билирубина обозначаются совместно как меченая фракция.

Источники и предшественники билирубина

и фазы его последующего метаболизма и экскреции

Транспорт билирубина Вслед за высвобождением неконъюгированного билирубина в плазму. Он фактически весь прочно связывается с альбумином. Максимальная связывающая способность составляет 2 молекулы билирубина на одну молекулу альбумина, причем связывание происходит обратимым, нековалентным способом.

Рис. 1. Схема билирубинового обмена

Второй тип связывания приводит к образованию очень прочного, необратимого комплекса альбумин-билирубин, который появляется в сыворотке при нарушении выведения билирубина печенью (например, при холестазе). Вследствие подобного связывания этот комплекс не появляется в моче.

Билирубин обнаруживают в жидкостях организма (в спиномозговой, суставном выпоте, содержимом кист и др.) в пропорциях, соответствующих количеству в них альбумина, но он отсутствует в нормальных секретах, таких как слезы, слюна, панкреатический сок. На развитие желтухи влияют такие факторы, как кровоток и отеки.

Метаболизм билирубина в печени

Печень играет основную роль в метаболизме желчных пигментов. Различают 3 фазы метаболизма: 1. поглощение печенью

2. конъюгация

3. выведение в желчь

Поглощение . Неконъюгированный (непрямой) билирубин, связанный с альбумином, поступает в печеночную клетку, при этом происходит диссоциация пигмента и альбумина. Фаза поглощения и последующего накопления билирубина в гепатоците включает в себя связывание билирубина с определенными цитоплазматическими анионсвязанными белками, в частности, с лигандином. Это связывание может предотвратить обратный выход билирубина в плазму.

Связывание . Неконъюгированный (непрямой) билирубин нерастворим в воде и для того чтобы иметь возможность выделяться клетками печени в желчь, он должен превратиться в водо-растворимые производные. Для этого происходит процесс связывания, вследствие которого большая часть билирубина превращается в глюкуронид билирубина. Реакция связывания происходит в эндоплазматической сети гепатоцитов в результате воздействия билирубинглюкуронилтрансферазы. Эта реакция, вероятно двухступенчатая, и приводит вначале к образованию моноглюкуронида, а затем диглюкуронида. В норме желчь содержит 85% билирубиндиглюкуронида и 15% билирубинмоноглюкуронида.

Экскреция или секреция в желчь

В норме, чтобы билирубин поступил в желчь, он должен находиться в связанном виде. Секреция прямого билирубина в желчь, по-видимому, представляет собой энергозависимую систему. При нарушении экскреции: 1) снижается секреция билирубина в желчь и 2) происходит регургитация или обратный выход прямого билирубина из клеток печени в кровоток.

Кишечная фаза метаболизма билирубина

После появления в просвете кишки билирубинглюкуронид может экскретироваться в кал или метаболизироваться до уробилиногена и родственных ему веществ. Вследствие своей полярности прямой билирубин не реабсорбируется слизистой оболочкой кишечника, что представляет собой механизм, способствующий освобождению организма от этого пигмента. Для образования уробилиногена из прямого билирубина необходимо воздействие бактерий, которое происходит в нижнем отделе тонкой и толстой кишке.

В противоположность прямому билирубину, уробилиноген реабсорбируется из тонкой кишке в портальный кровоток и таким образом становится объектом энтерогепатического круговорота. Часть уробилиногена реэкскретируется печенью в желчь, остальная его часть поступает в мочу в количестве обычно не превышающем 4 мг/сутки. Количество выводимого с калом уробилиногена в норме колеблется в пределах 50-280 мг/сутки.

В условиях сниженной экскреции прямого билирубина в кишечник, например, при болезнях печени, обструкции желчного кровотока или подавление микрофлоры кишечника антибиотиками выделение уробилиногена с калом уменьшается. При гемолитической анемии выведение уробилиногена с мочой и калом резко увеличивается.

Таблица 1

Основные различия между прямым и непрямым билирубином

Свойства и реакции	Непрямой; свободный; неконъюгированный	Прямой, несвободный; конъюгированный
Водорастворимость
Сродство с лигандами
Почечная экскреция
Реакция Ван ден Берга	Непрямая	Прямая
Связывание (обратимое) с альбумином сыворотки
Образование (необратимое) билирубинальбуминового комплекса

При выявлении у ребенка желтухи важно, прежде всего, определить с каким билирубином прямым или непрямым она связана.

Нарушения билирубинового обмена могут происходить в результате следующих механизмов:

– чрезмерно повышенное образование билирубина;

– сниженное поглощение билирубина печенью;

– сниженным связыванием в печени;

– уменьшение поступления билирубина в желчь, обусловленное как внутри-, так и внепеченочными факторами.

У любого больного может быть несколько механизмов нарушения обмена билирубина.

Классификация желтухи, основанная на нарушении обмена билирубина.

I. Гипербилирубинемия, обусловленная, главным образом, непрямым (несвязанным, неконъюгированным) билирубином:

1. чрезмерное образование билирубина:

– гемолиз (внутри- и внесосудистый);

– неэффективный эритропоэз

2. сниженное поглощение печенью:

– лекарственные средства (флаваспидиновая кислота, рифампицин);

– длительное голодание (<300 кКал/сут);

– сепсис

3. сниженное связывание билирубина (снижение активности глюкуронилтрансферазы):

– синдром Жильбера (негепатитное снижение уровня трансфераз);

– синдром Криглера-Найяра (умеренное снижение глюкуронилтрансферазы) – врожденная негемолитическая желтуха II типа;

– синдром Криглера-Найяра (отсутствие глюкуронилтрансферазы) – врожденная негемолитическая желтуха I типа;

– желтуха новорожденных;

– застойная сердечная недостаточность

– преобретенная недостаточность глюкуронилтрансферазы:

· угнетение лекарственными средствами (например, прегнадиол, левомицетин);

· гепатоцеллюлярные заболевания (гепатит, цирроз, при которых нарушаются все три этапа обмена билирубина – поглощение билирубина печенью, связывание и экскреция);

– сепсис

II. Гипербилирубинемия, обусловленная, главным образом прямым билирубином.

Нарушение экскреции клетками печени (внутрипеченочные нарушения)

1. Семейные или наследственные болезни

– синдром Дабин-Джонсона;

– синдром Ротора;

– рецидивирующий (доброкачественный) внутрипеченочный холестаз

2. Повреждение внутрипеченочных желчных протоков:

– первичный билиарный цирроз;

– первичный склерозирующий холангит;

– отторжение печеночного трансплантата;

– реакция «трансплантат против хозяина»;

– опухоли

3. Повреждения внепеченочных желчных протоков:

– холедохолитиаз;

– опухоли;

– первичный склерозирующий холангит;

– стриктуры желчных протоков

Непрямая гипербилирубинемия

Болезнь Gilbert - Muelengracht (болезнь Жильбера) описана впервые в 1901 г , связано с преимущественным нарушением захвата билирубина печеночными клетками. Развивается вследствие генетически обусловленного понижения захвата и конъюгации билирубина. Наблюдается у 1-5% населения, наследуется по аутосомно-доминантному типу с относительно низкой пенетрантностью и изменчивым проявлением дефекта (больные гетерозиготны по одному мутантному гену), поражая преимущественно лиц мужского пола (10:1). Заболевание проявляется в молодом возрасте – до или после пубертатного периода.

Основной симптом – умеренная желтуха с периодическим ухудшением на фоне физического напряжения, фебрильных заболеваний, погрешностей в диете, психических стрессов, голодания. Желтуха проявляется в виде иктеричности клер, желтушное прокрашивание кожи только у отдельных больных в виде матово желтушной окраски, в основном лица, а также подмышечных областей, ладоней, стоп. Но чаще холемия (повышенное содержание непрямого билирубина) без желтухи. У отдельных больных – ксантелазмы век, рассеянные пигментные пятна на коже. Часто дети не предъявляют никакие жалобы и чувствуют себя здоровыми, в других случаях могут предъявлять невротические или диспепсические жалобы, чаще на тяжесть в правом подреберье. В некоторых (у ¼) случаях наблюдается умеренное увеличение печени, пальпация которой безболезненна. Инфекция в желчных путях отмечается у 27% больных. Диспепсические явления у ½ части больных в виде тошноты, гипорексии, отрыжки, нарушения стула, метеоризма.

Характерны астеновегетативные расстройства: депрессия, неспособность концентрировать внимание, головокружение, утомляемость, слабость, потливость, плохой сон. Заболевание часто протекает в субклинической форме.

Увеличение гемоглобина и эритроцитов выявляется у 1/3 наблюдаемых больных с синдромом Жильбера. Значительное содержание гемоглобина, возможно, обусловлено избыточным уровнем билирубина в крови и тканях. У 15% наблюдается ретикулоцитоз 1,0-1,8%, у 12% – незначительно сниженная ОРЭ, хотя остальные признаки гемолиза отсутствуют: увеличение количества микроцитов, микросфероцитов, положительная реакция Кумбса.

Лабораторные данные :

В биохимическом анализе крови – непрямая гипербилирубинемия. Билирубинурия и уробилинурия отсутствуют, белковые осадочные пробы, содержание протромбина не изменено.

Изотопное исследование поглотительной и выделительной функции печени с бенгальской розовой, меченой 131 I показывает удлинение полупериода клиренса, времени максимального поглощения и замедление экскреции.

Кроме врожденного, встречается синдром Жильбера после перенесенного острого вирусного гепатита, обозначается как постгепатитная гипербилирубинемия. Наблюдается в 0,6-0,8% случаев после острого гепатита. Считается, что имеет место клиническое «визуализирование» субклинических форм болезни Жильбера. При этом в 1/3 случаев может преобладать прямая фракция билирубина. Чаще вирусный гепатит – лишь один из факторов, проявляющих наследственный дефект метаболизма билирубина.

Синдром Криглера-Найяра – врожденная хроническая негемолитическая желтуха с повышением уровня несвязанного билирубина у новорожденных, при этом наблюдается 2 формы этого синдрома.

При первой форме синдрома Криглера-Найяра заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Характеризуется интенсивной желтухой с повышением уровня билирубина в 15-50 раз и развитием в большинстве случаев ядерной желтухи. Гипербилирубинемия развивается в первые часы или дни жизни ребенка и длится всю жизнь, в желчи обнаруживаются лишь следы билирубина.

Симптомы ядерной желтухи, приводящие к поражению центральной нервной системы, появляются в младенческом возрасте, иногда в первые дни жизни: мышечная гипертония, нистагм, опистотонус, атетоз, тонические и клонические судороги, отставание в психическом и физическом развитии.

Билирубинурия отсутствует, количество уробилина в моче и кале незначительно. Общий анализ крови – без патологических изменений.

Вторая форма синдрома Криглера-Найяра передается по аутосомно-доминантному типу и сопровождается более слабой желтухой, имеется повышение фракции непрямого билирубина в 5-20 раз. Желчь окрашена, в кале обнаруживается уробилиноген. Только в некоторых случаях развиваются неврологические нарушения.

Дифференциальный диагноз непрямой гипербилирубинемии:

1. с гемолитическими анемиями.

С этой целью необходимо провести следующие исследования:

– общий анализ крови с определением ретикулоцитов;

– осмотическую резистентность эритроцитов;

– эритроцитометрию;

– определение продолжительности жизни эритроцитов;

– определение типов гемоглобина в эритроцитах;

– определение ферментов эритроцитов;

– определение уробилина в моче;

– проба Кумбса – прямая, непрямая

2. с хроническим гепатитом:

– биохимический анализ крови (печеночные маркеры);

– маркеры вирусного гепатита:

· вирусные – ПЦР вируса гепатита В, С, D , Нв sAg

· серологические – антиНВ s , анит HBcor , анти HBe , анти HCV

3. с желтухами периода новорожденности:

– гемолитическая болезнь новорожденных:

· группа крови и резус-фактор матери и ребенка;

· антигрупповые и антирезусные антитела

– конъюгационные желтухи новорожденных (прегнановая желтуха)

Прямая гипербилирубинемия

В основе патогенеза синдромов Дабин-Джонсона и Ротора имеется нарушение экскреции конъюгированного билирубина из гепатоцита в желчные ходы, приводящее к регургитации билирубина.

Синдром Дабина-Джонсона – чаще встречается у мужчин, выявляется уже в молодом возрасте, иногда с рождения.

Желтуха довольно постоянная и может сопровождаться нерезким кожным зудом. Кроме того, часто отмечаются астеновегетативные жалобы, а также боли в правом подреберье вплоть до колик, понос. Иногда диспепсическим явлениям предшествует 2-3-хдневный продромальный период: субфебрильная температура, гиперемия зева. Печень чаще не увеличена или ее увеличение незначительное.

При биохимическом исследовании крови определяется преобладание фракции прямого или только конъюгированный билирубин, в связи с этим имеется и билирубинурия.

Синдром Ротора – дефект нарушения экскреции выражен слабее, поэтому все симптомы выражены слабо.

Дифференциальный диагноз чаще всего проводится с:

· хроническим или острым вирусным гепатитом;

· обтурационной желтухой различного генеза

В связи с этим алгоритм обследования детей с прямой гипербилирубинемией следующий:

1. биохимический анализ крови (печеночные маркеры);

2. маркеры вирусного гепатита: А, В, С (ПЦР для обнаружения антигенов вирусов и серологические маркеры), а также цитомегаловирусное инфицирование;

3. УЗИ органов брюшной полости (печень, желчный пузырь, желчные ходы, поджелудочная железа, селезенка);

4. в ряде случаев радиоизотопное исследование печени с Те 99 и пункционная биопсия печени;

5. ретроградная холецистопанкреатография

Таблица 2

Клинико-параклинические признаки наследственных пигментных гепатозов

Признак	Синдром
	Жильбера	Криглера-Найяра	Дабина-Джонсона	Ротора
Возраст манифестации	3-13 лет, юношеский	новорожденные, 1-й год жизни	юношеский, молодой возраст	в любом возрасте
Тип наследования	аутосомно-доминантный	аутосомно-рецессивный или доминантный	аутосомно-доминантный	аутосомно- доминантный
Иктеричность склер и кожи	умеренная, интермитирующая	выраженная	умеренная, интермитирующая	различной выраженности
Общеневрологические вегетативные с-мы	минимальной выраженности	резко выражены, отставание в психомоторном развитии	умеренно выражены	умеренно выражены, нечастые
Верхняя диспепсия	редко	Возможна	как правило	редко
Увеличение печени	редко	не наблюдается	умеренное	не наблюдается
Высокие показатели эритроцитов и гемоглобина	часто	не наблюдаются	не наблюдаются	не наблюдаются
Анемия	нет	Нет	нет	нет
Неконъюгированная гипербилирубинемия	Умеренная	выраженная		не наблюдается, преобладает связанный билирубин
Функциональные печеночные пробы	Не изменены

Лечение пигментных гепатозов.

– диетотерапия: стол №5;

– запрещаются тяжелые физические нагрузки;

– гепатопротекторные препараты: карсил, эссенциале-форте (Н), Лив.52 , гепатобене курсами по 1 мес 3-4 курса в год;

– при высоких гипербилирубинемиях фенобарбитал 3-4 мг/кг/сутки по 2-3 недели для индукции синтеза микросомальных ферментов и глюкуронилтрансферазы;

– витаминотерапия курсы по 20 дней 2-3 раза в год;

– избегать прием лекарств, обладающих гепатотоксическим действием.