Главная / Осложнения / Гамма интерферон обладает всеми перечисленными свойствами кроме. Гамма-интерферон: роль и значение в организме человека. Применение интерферонов в детской практике

Гамма интерферон обладает всеми перечисленными свойствами кроме. Гамма-интерферон: роль и значение в организме человека. Применение интерферонов в детской практике

Что такое интерфероны и механизм их действия

Интерфероны - это белки, которые вырабатываются клетками организма при внедрении в них вирусов. Сами интерфероны не подавляют развитие вирусов, но они запускают сложный механизм биологических процессов в клетках, в результате которых активизируются гены, кодирующие синтез множества белков, обеспечивающих противовирусное действие, а также другие эффекты, вызываемые интерферонами. При этом подавляется синтез белков вирусов и вирус не может размножаться.

Образование интерферона могут стимулировать не только вирусы, но и, например, бактериальные токсины, поэтому интерферон эффективен и при некоторых бактериальных инфекциях. Противоинфекционное действие интерферонов распространяется и на другие внутриклеточные инфекции, например, на хламидии, микоплазмы Микоплазма: не стоит пренебрегать гигиеной, уреаплазмы Уреаплазма: скрытое течение заболевания, цитомегаловирусы.

Интерфероны способны стимулировать иммунитет и подавлять размножение клеток. Это их свойство позволило применять их при лечении онкологических заболеваний.

Интерфероны делят на три типа (альфа, бета и гамма), которые продуцируют разные клетки. Интерфероны альфа и бета, несмотря на имеющиеся различия, имеют похожие функции, поэтому их объединяют в интерфероны I типа, или кислотоустойчивые (кислотно-стабильные). Интерферон-гамма имеет частично отличающиеся функции, его называют интерфероном II типа кислотонеустойчивым (кислотно-лабильным).

Интерферон альфа образуется в лейкоцитах после воздействия на них вирусами или другими интерферонстимулирующими агентами. Он имеет выраженную противовирусную активность и активизирует естественные киллеры – лейкоциты, убивающие потенциально вредные для организма клетки (вирусы, бактерии, клетки злокачественных опухолей).

Интерферон бета образуется в клетках соединительной ткани (фибробластах), клетках эпителия и макрофагах (основных клетках, осуществляющих клеточный иммунитет, то есть поглощающих возбудителей инфекции) после их стимуляции, основная его функция – подавление вирусов.

Интерферон гамма продуцируется Т-лимфоцитами также после их стимуляции. Главная его функция – регуляция иммунитета, но он имеет также противовирусный эффект.

Все интерфероны способны подавлять размножение клеток (например, злокачественной опухоли).

Продуцирование интерферона в организме здоровых и больных людей

У здоровых людей в сыворотке крови мало интерферона, но при воздействии на организм вирусов или других интерферониндуцирующих агентов интерферон начинает вырабатываться быстро и в больших количествах. Эти показатели меняются при различных состояниях и заболеваниях:

острые вирусные инфекции, аллергические процессы, тяжелые нервно-психические нагрузки вызывают повышение интерферона в сыворотке крови и снижение его продуцирования после воздействия интерферониндуцирующих агентов лейкоцитами. Так, при бронхиальной астме, крапивнице уровень интерферона сыворотки крови тем выше, чем тяжелее заболевание;
хронические вирусные инфекции (герпес, гепатит) и рассеянный склероз сопровождаются уменьшением количества интерферона, как к сыворотке крови, так и образующегося под воздействием интерферониндуцирующих агентов;
аутоиммунные заболевания (системная склеродермия, системная красная волчанка) сопровождаются подавлением индуцируемого образования альфа-интерферона;
онкологические заболевания (острый лимфолейкоз, злокачественные опухоли) сопровождаются подавлением индуцируемой продукции гамма-интерферона;
у пожилых людей недостаточность выработки интерферонов в том или ином виде встречается чаще, чем у молодых.

Лекарственные препараты на основе интерферонов

Изменения продукции интерферонов можно корректировать при помощи лекарственных препаратов, содержащих различные виды интерферонов. Существуют также лекарственные препараты, которые стимулируют выработку собственного интерферона клетками организма (индукторы интерферона, например, кагоцел).

Препараты интерферона получают промышленным способом, как из лейкоцитов человека (лейкоцитарный интерферон), так и из клеток бактерий (некоторых штаммов кишечной палочки), в ДНК которых при помощи специальных биотехнологий (генно-инженерными методами) встраивается ген человеческого интерферона. Такой интерферон называется рекомбинантным. Выпускаются, например, такие препараты:

человеческий лейкоцитарный лимфобластный интерферон – велферон;
человеческий лейкоцитарный фибробластный интерферон – ферон;
рекомбинантные альфа-интерфероны – виферон Виферон: эффективная помощь при атаке вирусов, гриппферон, роферон; они могут включать в себя смеси различных подтипов альфа-интерферона, например, интерферон альфа-2a (инфагель), интерферон альфа-2b (гриппферон);
рекомбинантные бета-интерфероны – бетаферон;
рекомбинантные гамма-интерфероны – гаммаферон, ингарон.

Интерфероны и их воздействие на организм человека все еще продолжают изучаться. При парентеральном (подкожном, внутримышечном, внутривенном) введении они дают ряд побочных эффектов, чего почти нет, например, при их местном применении.

Медицинские справочники

Информация

справочника

Иммунолог

Пособие по клинической иммунологии для практических врачей

Факторы адаптивного иммунитета»>Биологическая сущность механизма антигенной презентации

Препараты гамма-интерферона

Состав и форма выпуска. Ингарон – лиофилизированный порошок для приготовления раствора для внутримышечного и подкожного введения во флаконах по

1, 5, 10 или 20 шт. в упаковке.

1 флакон Ингарон содержит: интерферон гамма 100 тыс. ME, 500 тыс. ME, 1 млн. ME или 2 млн. ME.

Ингарон лиофилизированный порошок для приготовления раствора для интраназального введения во флаконах по 1 или 5 шт. в упаковке, в комплекте с водой для инъекций 5 мл во флаконе или ампуле.

Действующее вещество. Интерферон-гамма/Interferon-gamma.

Свойства. Ингарон – противовирусный, иммуностимулирующий и иммуномодулирующий препарат. Ингарон идентичен человеческому иммунному интерферону гамма-типа. Содержит в качестве активного вещества рекомбинантный интерферон гамма человека, который состоит из 144 аминокислотных остатков, лишен первых трех аминокислотных остатков (Cys-Tyr-Cys), замененных на Met. Молекулярная масса – 16,9 кДа. Технология получения Ингарона (рекомбинантного человеческого иммунного интерферона гамма-типа) заключается в культивировании штамма-продуцента E. coli, с последующим выделением и очисткой путем денатурации, ренатурации и хроматографией. Противовирусная активность Ингарона составляетМЕ/мг при использовании культуры клеток фибробластов кожно-мышечной ткани эмбрионов человека диплоидных перевиваемых линий, заражаемых вирусом везикулярного стоматита.

Интерферон-гамма ингибирует В-клеточный ответ на интерлейкин-4, подавляет продукцию IgE и экспрессию CD23-антигена. Является индуктором апоптоза дифференцированных В-клеток, дающих начало аутореактивным клонам. Отменяет супрессивный эффект интерлейкина-4 на интерлейкин-2-зависимую пролиферацию и генерацию лимфокин активированных киллеров. Активирует продукцию белков острой фазы воспаления, усиливает экспрессию генов С2 и С4 компонентов системы комплемента.

В отличие от других интерферонов (интерферон альфа, интерферон бета), интерферон гамма повышает экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) как 1-го, так и 2-го классов на разных клетках, причем индуцирует экспрессию этих молекул даже на тех клетках, которые не экспрессируют их конститутивно. Тем самым повышается эффективность презентации антигенов и способность их распознавания Т-лимфоцитами.

Ингарон (интерферон гамма) блокирует репликацию вирусных ДНК и РНК, синтез вирусных белков и сборку зрелых вирусных частиц, оказывает цитотоксическое воздействие на вирусинфицированные клетки. Ингарон (интерферон гамма) блокирует синтез бета-TGF, ответственных за развитие фиброза легких и печени.

Фармакокинетика. Гамма-интерферон при парентеральном введении подвергается распаду, частично выводится в неизменном виде, главным образом, через почки.

Показания к применению. Ингарон применяется в качестве иммуномодулятора для коррекции нарушений клеточного иммунитета, а также для лечения некоторых инфекционных, аллергических, аутоиммунных и онкологических заболеваний:

Ингарон раствор для инъекций:

Лечение хронического вирусного гепатита С;

Лечение хронического вирусного гепатита В (с или без дельта-агента);

ВИЧ инфекция, СПИД;

Туберкулез легких (в комплексной терапии);

- «хламидийные болезни»,урогенитальный хламидиоз (комплексная терапия);

Герпетическая вирусная инфекция, генитальная герпесвирусная инфекция, опоясывающий лишай (Herpes zoster);

Профилактика инфекционных осложнений у больных с хронической гранулематозной болезнью;

Лечение онкологических заболеваний (в комплексной терапии в качестве иммуномодулятора, в том числе в комбинации с химиотерапией).

Ингарон раствор для интраназального применения:

Грипп и ОРВИ (профилактика, в составе комплексной терапии);

- «птичий грипп»(профилактика, в составе комплексной терапии).

Способ применения и дозы. Ингарон назначают внутримышечно или подкожно. Содержимое флакона растворяют в 2 мл воды для инъекций. Раствор Ингарона должен быть прозрачным, без посторонних включений. Время растворения не должно превышать 3 минут.

Дозу Ингарона устанавливают индивидуально.

Для лечения больных хроническим вирусным гепатитом В, хроническим вирусным гепатитом С, а также ВИЧ-инфекцией и СПИД, туберкулезом легких – средняя суточная доза Ингарона для взрослых составляет 500 тыс. ME. Ингарон вводится

1 раз в сутки, ежедневно или через день. Курс лечения составляет от 1 до 3 месяцев, при необходимости через 1-2 месяца курс лечения повторяют.

Для профилактики инфекционных осложнений у больных с хронической гранулематозной болезнью обычно средняя суточная доза Ингарона для взрослых составляет 500 тыс. ME. Ингарон вводится 1 раз в сутки, ежедневно или через день. На курс – 5-15 инъекций, при необходимости курс продлевают или повторяют черездней.

Для лечения онкологических заболеваний средняя суточная доза Ингарона для взрослых составляет 500 тыс. ME. Ингарон вводится 1 раз в сутки, через день.

Для лечения генитальной герпесвирусной инфекции, опоясывающего лишая (Herpes zoster) и урогенитального хламидиоза средняя суточная доза Ингарона для взрослых составляет 500 тыс. МЕ. Вводится 1 раз в сутки подкожно, через день. Курс лечения составляет 5 инъекций.

Ингарон раствор для интраназального применения

Готовят Ингарон капли в нос: содержимое флакона растворяют в 5 мл воды для инъекций.

При первых признаках заболевания гриппом, ОРВИ по 2 капли Ингарона в каждый носовой ход после туалета носовых ходов 5 раз в день в течение 5-7 дней.

Для профилактики ОРВИ и гриппа при контакте с больным и/или при переохлаждении 2-3 капли Ингарона в каждый носовой ход через день за 30 минут до завтрака в течение 10 дней. В случае необходимости профилактические курсы повторяют. При однократном контакте достаточно одного закапывания Ингарона.

Детский возраст (младше 7 лет);

Аутоиммунные заболевания (для инъекций);

Сахарный диабет (для инъекций).

Ингарон применяют с осторожностью:

Тяжелые формы аллергических заболеваний.

Применение в период беременности и лактации. Ингарон противопоказан при беременности. Применение Ингарона у кормящих матерей не изучалось.

Локальная болезненность в месте подкожного введения Ингарона в виде слабой боли ломящего характера («подобно перетренированной мышце») и гиперемия (местная воспалительная реакция). Эти побочные явления обычно не являются препятствием для продолжения применения Ингарона.

При парентеральном введении Ингарона, особенно высоких доз (свыше 1 млн. ME) возможны озноб, повышение температуры, утомляемость, слабость, головная боль, боли в суставах (гриппоподобный синдром). Умеренные симптомы не требуют фармакологического купирования; при выраженных явлениях – назначение парацетамола.

Возможны также кожные высыпания и зуд.

Ингарон капли в нос

Не отмечено. Возможны аллергические реакции, гиперемия и отек слизистой. При резко выраженных местных и общих побочных реакциях введение Ингарона следует прекратить.

Особые указания и меры предосторожности. Для коррекции клеточного звена иммунитета человека необходимо сделать иммунологический анализ с определением уровней лейкоцитов, лимфоцитов (общий), В-, Т- и NK-клеток, уровни иммуноглобулинов А-,М-,G-и Е-(общий), фагоцитарную активность, комплемент-связывающую активность и скорость оседания эритроцитов. В зависимости от отклонений в иммунном статусе человека, выбирается тактика назначения доз и длительность курса лечения Ингароном.

Ингарон наиболее эффективен при применении на ранних стадиях заболеваний.

Ингарон, как и все интерфероны, при длительном применении и высоких дозах может приводить к появлению антител к интерферону и, как следствие, к снижению лечебного эффекта.

У лиц с высокой пирогенной реакцией (40 °С и выше) на введение Ингарона рекомендуется одновременное применение парацетамола.

Вскрытые и неиспользованные флаконы Ингарона для инъекций можно хранить при температуре не выше 4 °С не более 12 часов, замораживание не допускается.

Капли в нос хранить не более 10 дней, в холодильнике.

Общие принципы назначания препаратов гамма-интерферона. Они заключаются в приведении в норму системы иммунитета человека и, в дальнейшем, усиление либо хелперной, либо супрессорной функции клеточного звена иммунитета человека.

Гамма-интерферон применяют внутримышечно, в очаг или под очаг поражения, субконъюнктивально или местно.

При остром вирусном гепатите B (HBV) – средне-тяжелых и тяжелых формах. Гамма-интерферон эффективен при развивающейся печеночной коме и холестатическом течении заболевания;

При ревматоидном артрите;

При язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки;

При остром гепатите B гамма-интерферон вводят по 10 тыс. ME на килограмм массы тела, 1 раз в сутки, в течение 7-10 дней, затем дозу снижают до 5 тыс. ME на килограмм массы тела, 1 раз в 2 суток, в течение 3-х недель. При необходимости (после контрольных биохимических исследований крови) курс лечения может быть продолжен – по 10 тыс. ME на килограмм массы тела, 2 раза в неделю, в течение месяца. Курсовая доза составляетмлн. ME.

ППри остром затяжном и хроническом активном гепатите B при исключении дельта-инфекции и без признаков цирроза печени гамма-интерферон вводят по 10 тыс. ME на килограмм массы тела 2 раза в неделю, в течение 1-2 месяцев. При отсутствии эффекта лечение необходимо продлить до 3-6 месяцев, или после окончания 1-2-месячного лечения провести 2-3 аналогичных курса с интервалом 1-6 месяцев.

При хроническом активном гепатите D (HDV) без признаков цирроза печени гамма-интерферон вводят по 5 тыс. ME на килограмм массы тела в сутки, 2 раза в неделю, в течение 1 месяца. Повторный курс лечения – через 1-6 месяцев.

При хронических активных гепатитах B и D с признаками цирроза печени – по

5 тыс. ME на килограмм массы тела в сутки, 2 раза в неделю, в течение 1 месяца.

При ревматоидном артрите гамма-интерферон вводят по 10 тыс. ME на килограмм массы тела, 1 раз в сутки, в течениедней. После анализов крови (биохимического и общего) и на основании клинических симптомов проявления тяжести заболевания назначается поддерживающий курс в дозе 10 тыс. ME на килограмм массы тела, 1 раз в неделю, в течение 2-3 месяцев. Повторные курсы назначаются через 4-5 месяцев.

При язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки гамма-интерферон вводят по 5 тыс. МЕ на килограмм массы тела, 1 раз в сутки, в течение 21 дня. Повторный курс назначается не ранее 1-2 месяцев.

При раке молочной железы гамма-интерферон вводят по 10 тыс. ME на килограмм массы тела, 1 раз в сутки, в течениедня, затем дозу снижают до 5 тыс. ME на килограмм массы тела, 2-3 раза в неделю, в течение месяца. Повторные курсы проводят через 3-4 месяца. При проведении химиотерапии и лучевой терапии гамма-интерферон вводят до начала курса химиотерапии и лучевой терапии в дозе 3 тыс. ME на килограмм массы тела, 1 раз в сутки, в течение 7 дней, а после курса химиотерапии и лучевой терапии – 6 тыс. ME на килограмм массы тела, 1 раз в сутки, в течение 14 дней.

При раке эндометрия гамма-интерферон вводят в дозе 3 тыс. ME на килограмм массы тела, 1 раз в сутки, в течение 14 дней. Далее назначается в дозе 6 тыс. ME на килограмм массы тела, 2 раза в неделю, в течение 2-3 месяцев. Повторные курсы проводят через 5-6 месяцев.

При ювенильном респираторном папилломатозе гортани гамма-интерферон вводят по 15 тыс. МЕ на килограмм массы тела, ежедневно, в течениедней, затем в той же дозировке 2 раза в неделю, в течение 1 месяца. Второй и третий курс проводят с интервалом 2-6 месяцев.

10 дней. В случае выраженных местных воспалительных реакций введение под очаг поражения проводят через 1-2 дня. По окончании курса, при необходимости, проводят криодеструкцию.

При стромальных кератитах и кератоиридоциклитах назначают субконъюнктивальные инъекции гамма-интерферона в дозетыс. МЕ в объёме 0,3 мл, ежедневно или через день, в зависимости от тяжести процесса. Инъекции проводят под местной анестезией 0,5%-ным раствором дикаина. Курс лечения – от 10 до 20 инъекций.

Для местного применения содержимое ампулы растворяют в 5 мл стерильного изотонического раствора хлорида натрия. Хранить раствор гамма-интерферона можно в холодильнике при 4-10 °С не более 12 часов. При конъюнктивите и поверхностных кератитах на конъюнктиву пораженного глаза наносят по 2 капли 6-8 раз в сутки. По мере исчезновения воспалительных явлений, число инстилляций уменьшают до 3-4-х. Курс лечения – 2 недели.

Лекарственное взаимодействие. Ингарон можно применять в сочетании с другими цитокинами (альфа-интерферон, фактор некроза опухолей, интерлейкин-2, колониестимулирующие факторы – граноцит, лейкомакс, нейпоген и др.), при этом он оказывает усиливающий эффект на действие цитокинов.

Международное наименование – interferon-γ.

Состав и форма выпуска. Активное вещество – рекомбинантный интерферон гамма-1-в. Каждый флакон содержит 100 микрограмм (3 миллиона М.Е.).

Фармакологическое действие. Оказывает антинеопластическое, антивирусное, иммунорегуляторное действие.

Показания. Снижение частоты и тяжести инфекционных заболеваний у пациентов с хроническим гранулематозом, вне зависимости от использования или неиспользования антибиотиков в профилактических целях.

Режим дозирования. Пациентам с площадью поверхности тела больше 0,5 м 2 назначают 50 мг/м поверхность тела; пациентам с площадью поверхности тела менее 0,5 м 2 назначают 1,5 мкг/кг массы тела.

Применяют в виде подкожных инъекций. Кратность введения – 3 раза в неделю. Препарат применяют длительно.

Побочное действие. Лихорадка, миалгия, озноб, головная боль, аллергическая реакция в виде кожной сыпи, нейтропения, транзиторное повышение печеночных трансаминаз в сыворотке крови. Редко – тромбоцитопения, протеинурия.

Противопоказания. Возраст до 6 месяцев, беременность, повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата.

Особые указания. С осторожностью препарат назначают пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, включая ишемию, застойную сердечную недостаточность, аритмию; эпилепсию; заболеваниями центральной нервной системы; миелосупрессией; выраженным нарушением функции печени. Имукин не следует смешивать с другими препаратами в одном шприце.

Действующее вещество представляет собой белок, синтезированный бактериальным штаммом Escherichia coli C600, в генетический аппарат которого встроен ген человеческого иммунного интерферона-гамма. Гамма-интерферон идентичен человеческому иммунному интерферону гамма-типа. Лиофилизированный препарат представляет собой порошок или пористую массу белого цвета. В качестве стабилизатора используется декстран (полиглюкин) с молекулярной массой 40 кДа в конечной концентрации 20 мг/мл.

Фармакологические свойства. Гамма-интерферон обладает антивирусной, противоопухолевой, иммуномодулирующей активностями.

Гамма-интерферон при парентеральном введении подвергается распаду, частично выводится в неизменном виде, главным образом, через почки. Препарат, как и все интерфероны, при длительном применении и высоких дозах может приводить к появлению антител к интерферону и, как следствие, к снижению лечебного эффекта препарата.

Показания к применению. Общие принципы заключаются в приведении в норму системы иммунитета человека и, в дальнейшем, усиление либо хелперной, либо супрессорной функции клеточного звена иммунитета человека.

Гамма-интерферон применяют в комплексной терапии у взрослых:

При остром вирусном гепатите B (HBV) – среднетяжелых и тяжелых формах. Гамма-интерферон эффективен при развивающейся печёночной коме и холестатическом течении заболевания;

При остром затяжном гепатите B, хроническом активном гепатите B и C (HCV) без признаков цирроза и при появлении признаков цирроза печени;

При вирусных (гриппозных, аденовирусных, энтеровирусных, герпетических, паротитных), вирусно-бактериальных и микоплазменных менингоэнцефалитах;

При вирусных конъюнктивитах, кератоконъюнктивитах, кератитах, кератоувеитах;

При грибковой инфекции (кандиды, дерматофиты, криптококки, актиномицеты, аспергиллы, гистоплазма, кокцидии, бластомицеты, пневмоцисты);

При ревматоидном артрите;

При хронических бактериальных инфекциях, в сочетании с антибиотикотерапией;

При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;

При раке (молочной железы, эндометрия, яичников и другой локализации).

Гамма-интерферон применяют в комплексной терапии у детей:

При респираторном папилломатозе гортани, начиная со следующего дня после удаления папиллом.

Способ применения и дозы. Гамма-интерферон применяют внутримышечно, в очаг или под очаг поражения, субконъюнктивально или местно. Непосредственно перед применением содержимое флакона растворяют стерильной дистиллированной водой (1 мл при внутримышечном введении и введении в очаг; 5 мл при субконъюнктивальном и местном введении). Раствор препарата должен быть прозрачным, без посторонних включений. Время растворения не должно превышать 1-3 мин.

Внутримышечное введение. При остром гепатите B гамма-интерферон вводят по 10 тыс. ME на килограмм массы тела, 1 раз в сутки, в течение 7-10 дней, затем дозу снижают до 5 тыс. ME на килограмм массы тела, 1 раз в 2 суток, в течение 3-х недель. При необходимости (после контрольных биохимических исследований крови) курс лечения может быть продолжен – по 10 тыс. ME на килограмм массы тела, 2 раза в неделю, в течение месяца. Курсовая доза составляетмлн. ME.

При остром затяжном и хроническом активном гепатите B при исключении дельта-инфекции и без признаков цирроза печени гамма-интерферон вводят по 10 тыс. ME на килограмм массы тела 2 раза в неделю, в течение 1-2 месяцев. При отсутствии эффекта лечение необходимо продлить до 3-6 месяцев, или после окончания 1-2-месячного лечения провести 2-3 аналогичных курса с интервалом 1-6 месяцев.

При хроническом активном гепатите D (HDV) без признаков цирроза печени препарат вводят по 5 тыс. ME на килограмм массы тела в сутки, 2 раза в неделю, в течение 1 месяца. Повторный курс лечения – через 1-6 месяцев.

При хронических активных гепатитах B и D с признаками цирроза печени – по 5 тыс. ME на килограмм массы тела в сутки, 2 раза в неделю, в течение 1 месяца.

При появлении признаков декомпенсации проводят аналогичные повторные курсы с интервалами не менее 2 месяцев.

При хронических бактериальных инфекциях (хронический бронхит, остеомиелит, все виды хронических ларингитов и фарингитов, энтериты различной этиологии и др.) вводят по 10 тыс. ME на килограмм массы тела в сутки, 2-3 раза в неделю, в течение месяца. Повторные курсы проводят с интервалом 3-4 месяца.

При ревматоидном артрите препарат вводят по 10 тыс. ME на килограмм массы тела, 1 раз в сутки, в течениедней. После анализов крови (биохимического и общего) и на основании клинических симптомов проявления тяжести заболевания назначается поддерживающий курс в дозе 10 тыс. ME на килограмм массы тела, 1 раз в неделю, в течение 2-3 месяцев. Повторные курсы назначаются через 4-5 месяцев.

При язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки препарат вводят по 5 тыс. МЕ на килограмм массы тела, 1 раз в сутки, в течение 21 дня. Повторный курс назначается не ранее 1-2 месяцев.

При раке молочной железы препарат вводят по 10 тыс. ME на килограмм массы тела, 1 раз в сутки, в течениедня, затем дозу снижают до 5 тыс. ME на килограмм массы тела, 2-3 раза в неделю, в течение месяца. Повторные курсы проводят через 3-4 месяца. При проведении химиотерапии и лучевой терапии препарат вводят до начала курса химиотерапии и лучевой терапии в дозе 3 тыс. ME на килограмм массы тела, 1 раз в сутки, в течение 7 дней, а после курса химиотерапии и лучевой терапии – 6 тыс. ME на килограмм массы тела, 1 раз в сутки, в течение 14 дней.

При раке эндометрия препарат вводят в дозе 3 тыс. ME на килограмм массы тела, 1 раз в сутки, в течение 14 дней. Далее препарат назначается в дозе 6 тыс. ME на килограмм массы тела, 2 раза в неделю, в течение 2-3 месяцев. Повторные курсы проводят через 5-6 месяцев.

При ювенильном респираторном папилломатозе гортани препарат вводят по 15 тыс. МЕ на килограмм массы тела, ежедневно, в течениедней, затем в той же дозировке 2 раза в неделю, в течение 1 месяца. Второй и третий курс проводят с интервалом 2-6 месяцев.

У лиц с высокой пирогенной реакцией (40 °С и выше) на введение гамма-интерферона рекомендуется одновременное применение парацетамола.

При базальноклеточном и плоскоклеточном раке, кератоакантоме гамма-интерферон вводят под очаг поражения потыс. МЕ, 1 раз в сутки, в течение

10 дней. В случае выраженных местных воспалительных реакций, введение под очаг поражения проводят через 1-2 дня. По окончании курса, при необходимости, проводят криодеструкцию.

Инъекции проводят под местной анестезией 0,5%-ным раствором дикаина. Курс лечения – от 10 до 20 инъекций.

Для местного применения содержимое ампулы растворяют в 5 мл стерильного изотонического раствора хлорида натрия. Хранить раствор препарата можно в холодильнике при 4-10 °С не более 12 часов. При конъюнктивите и поверхностных кератитах на конъюнктиву пораженного глаза наносят по 2 капли 6-8 раз в сутки. По мере исчезновения воспалительных явлений, число инстилляций уменьшают до 3-4-х. Курс лечения – 2 недели.

Побочные действия. При парентеральном введении гамма-интерферона возможны озноб, повышение температуры, утомляемость, кожные высыпания и зуд. При обкалывании очага поражения – местная воспалительная реакция. Эти побочные явления обычно не являются препятствием для продолжения применения гамма-интерферона.

При местном применении препарата на слизистой оболочке возможны конъюнктивальная инъекция, гиперемия слизистой глаза, единичные фолликулы, отек конъюнктивы нижнего свода. При резко выраженных местных и общих побочных реакциях введение гамма-интерферона следует прекратить.

Противопоказания. Тяжелые формы аллергических заболеваний и беременность.

Форма выруска. Гамма-интерферон выпускают в лиофилизированном виде в ампулах по 1 млн., 300 тыс., 100 тыс. МЕ, по 5-10 флаконов в пачке или в контурной ячейковой упаковке.

Показания

Для внутримышечного и подкожного введения: в составе комплексного лечения хронического вирусного гепатита B; в составе комплексного лечения хронического вирусного гепатита C; в составе комплексного лечения вируса иммунодефицита человека; в составе комплексного лечения синдрома приобретенного иммунодефицита; в составе комплексного лечения туберкулеза легких; в качестве иммуномодулятора в составе комплексного лечения онкологических заболеваний, в том числе совместно с химиотерапией; в составе комплексного лечения хронического простатита; в составе комплексного лечения урогенитального хламидиоза; профилактика инфекционных осложнений у пациентов с хронической гранулематозной болезнью; монотерапия генитальной герпесвирусной инфекции; монотерапия опоясывающего лишая (herpes zoster); лечение аногенитальных бородавок (вирус папилломы человека) и профилактика рецидива заболевания; поддерживающее лечения кожного и висцерального лейшманиоза; псориаз; лепра; альтернативное лечение ревматоидного артрита; микобактериальная инфекция у пациентов без вируса иммунодефицита человека при неэффективности консервативного лечения; экзема и атопический дерматит, в особенности при высоком уровне иммуноглобулина E.
Для интраназального введения: профилактика и терапия (в составе комплексного лечения) гриппа; профилактика и терапия (в составе комплексного лечения) гриппа H1N1 и H5N1.

Способ применения интерферона гамма и дозы

Интерферон гамма вводится внутримышечно, подкожно, применяется интраназально. После интраназального введения интерферона гамма рекомендуется в течение нескольких минут помассировать пальцами крылья носа для того, чтобы лекарственный препарат равномерного распределился в полости носа. Дозу препарата устанавливают индивидуально в зависимости от показаний и переносимости лечения.
Хронический вирусный гепатит B, хронический вирусный гепатит C, вирус иммунодефицита человека, синдром приобретенного иммунодефицита, туберкулез легких: для взрослых средняя суточная доза составляет 500000 МЕ; препарат вводится внутримышечно или подкожно один раз в сутки, каждый день или через день; курс терапии составляет 1 - 3 месяца, при необходимости через 1 - 2 месяца курс терапии можно повторить.
Профилактика инфекционных осложнений у пациентов с хронической гранулематозной болезнью: для взрослых средняя суточная доза составляет 500000 МЕ; препарат вводится внутримышечно или подкожно один раз в сутки, каждый день или через день; курс лечения составляет 5 - 15 инъекций, при необходимости курс повторяют через 10 - 14 дней или продлевают.
Онкологические заболевания: для взрослых средняя суточная доза составляет 500000 МЕ; препарат вводится внутримышечно или подкожно один раз в сутки через день.
Генитальная герпесвирусная инфекция, опоясывающий лишай (herpes zoster), урогенитальный хламидиоз: для взрослых средняя суточная доза составляет 500000 МЕ; препарат вводится подкожно один раз в сутки через день; курс лечения составляет 5 инъекций.
Хронический простатит: для взрослых суточная доза составляет 100000 МЕ; препарат вводится подкожно один раз в сутки через день; курс лечения составляет 10 инъекций.
Аногенитальные бородавки: для взрослых суточная доза составляет 100000 МЕ; препарат вводится подкожно один раз в сутки, после проведенной криодеструкции, через день; курс лечения составляет 5 инъекций.
Грипп, острые респираторные вирусные инфекции: при первых признаках заболевания препарат вводят интраназально после туалета носовых ходов по 2 капли в каждый носовой ход 5 раз в день в течение 5 - 7 дней.
Профилактика острых респираторных вирусных инфекций и гриппа при контакте с больным или/и переохлаждении: 2 - 3 капли препарата вводят в каждый носовой ход через день за полчаса до завтрака в течение 10 дней; при необходимости профилактические курсы повторяют; в случае однократного контакта достаточно одного закапывания препарата.
При применении интерферона гамма в виде лиофилизата для приготовления раствора содержимое флакона растворяют в 2 мл (для внутримышечного и подкожного введения) или 5 мл (для интраназального введения) воды для инъекций.
При применении интерферона гамма в дозах более 1000000 МЕ возможно развитие гриппоподобного синдрома, который проявляется слабостью, головной болью, болями в суставах, увеличением температуры тела. При слабо выраженных симптомах нет необходимости в фармакологической коррекции. При выраженных явлениях необходимо купирование симптом с помощью парацетамола, глюкокортикостероидов. При резко выраженных местных и общих реакциях применение интерферона гамма необходимо прекратить.
Нет данных, о влиянии интерферона гамма на способность выполнять потенциально опасные виды деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (в том числе к вспомогательным компонентам лекарственного препарата), аутоиммунные заболевания, сахарный диабет, период грудного вскармливания, беременность, детский возраст (в зависимости от используемой лекарственной формы).

Ограничения к применению

Нет данных.

Применение при беременности и кормлении грудью

Нет данных о применении интерферона гамма во время беременности. Использование интерферона гамма противопоказано у женщин во время беременности. Нет данных о применении интерферона гамма во время грудного вскармливания. На время применения интерферона гамма необходимо прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия интерферона гамма

Реакции в месте введения: гиперемия в месте введения, локальная болезненность в месте введения (в виде слабой боли ломящего характера (подобно перетренированной мышце)).
Прочие: в особенности при применении доз свыше 1000000 МЕ возможно развитие гриппоподобного синдрома (слабость, головная боль, боли в суставах, повышение температуры тела); выраженная лихорадка, миалгии, озноб, утомляемость, слабость, тошнота, сонливость, похудание, повышение активности трансаминаз, нейтропения, тромбоцитопения, алопеция, полиморфная сыпь, кожный зуд.

Входит в состав препаратов

Входит в перечень (Распоряжение Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014):

ЖНВЛП

АТХ:

L.03.A.B.03 Интерферон гамма

Фармакодинамика:

В отличие от других интерферонов, повышает экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости как 1-го, так и 2-го классов на разных клетках, причем индуцирует экспрессию этих молекул даже на тех клетках, которые не экспрессируют их конститутивно. Тем самым повышается эффективность презентации антигенов и способность их распознавания Т-лимфоцитами.

Интерферон гамма блокирует репликацию вирусных ДНК и РНК , синтез вирусных белков и сборку зрелых вирусных частиц. оказывает цитотоксическое воздействие на инфицированные вирусом клетки.

Интерферон гамма блокирует синтез β-TGF, ответственного за развитие фиброза легких и печени.

Фармакокинетика:

Не адсорбируется через ЖКТ. Пик концентрации в плазме - через 4 часа после внутримышечного введения; через 7 часов - после подкожного. Период полувыведения - 38 минут при внутривенном введении, 2,9 часа - при внутримышечном и 5,9 часов - при подкожном введении.

Показания:

Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного и подкожного введения

Комплексная терапия:

Хронический вирусный гепатит С;

Хронический вирусный гепатит В;

ВИЧ /СПИД инфекция;

Туберкулез легких;

Микобактериальная инфекция у ВИЧ-негативных пациентов при неэффективности консервативной терапии;

Онкологические заболевания (в качестве иммуномодулятора - в том числе в комбинации с химиотерапией);

Урогенитальный хламидиоз;

Хронический простатит;

Генитальная герпесвирусная инфекция и опоясывающий лишай (Herpes zoster) - в монотерапии;

Псориаз;

Р евматоидн ый артрит ;

Л имфогранулематоз ;

Висцеральный лейшманиоз;

Лепра;

Экзема и атопический дерматит;

Аногенитальные бородавки (вирус папилломы человека) - лечение и предотвращение рецидива заболевания.

Профилактика инфекционных осложнений у больных с хронической гранулематозной болезнью.

Лиофилизат для приготовления раствора для интраназального введения

Комплексная терапия при профилактике и лечении гриппа и гриппа "птичьего" происхождения (H 5 N 1 и H 1 N 1).

I.A15-A19.A16 Туберкулез органов дыхания, не подтвержденный бактериологически или гистологически

I.A30-A49.A30 Лепра [болезнь Гансена]

I.A30-A49.A31.0 Легочная инфекция, вызванная Mycobacterium

I.A50-A64.A56 Другие хламидийные болезни, передающиеся половым путем

I.A50-A64.A60 Аногенитальная герпетическая вирусная инфекция

I.A50-A64.A63.0 Аногенитальные (венерические) бородавки

I.B00-B09.B02 Опоясывающий лишай

I.B15-B19.B18.0 Хронический вирусный гепатит В с дельта-агентом

I.B15-B19.B18.1 Хронический вирусный гепатит В без дельта-агента

I.B15-B19.B18.2 Хронический вирусный гепатит С

I.B20-B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]

I.B50-B64.B55 Лейшманиоз

II.C76-C80.C80 Злокачественное новообразование без уточнения локализации

II.C81-C96.C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]

XII.L20-L30.L20.8 Другие атопические дерматиты

XII.L40-L45.L40 Псориаз

XII.L80-L99.L92 Гранулематозные изменения кожи и подкожной клетчатки

XIII.M05-M14.M05 Серопозитивный ревматоидный артрит

XIV.N40-N51.N41.1 Хронический простатит

XIV.N70-N77.N74.4* Воспалительные болезни женских тазовых органов, вызванные хламидиями (A56.1+)

Противопоказания:

Общие для обеих лекарственных форм:

Индивидуальная непереносимость интерферона гамма или любого другого компонента препарата;

Беременность.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного и подкожного введения:

Аутоиммунные заболевания;

Сахарный диабет;

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (ишемия, сердечно-сосудистая недостаточность, аритмии);

Нарушения со стороны ЦНС (эпилептические припадки);

Рассеянный склероз;

Системный сифилис;

Одновременное применение с цитостатическими препаратами и лучевой терапией.

Лиофилизат для приготовления раствора для интраназального введения: детский возраст младше 7 лет.

С осторожностью:

Нет данных.

Беременность и лактация: Способ применения и дозы:

Режим дозирования устанавливается индивидуально.

Внутримышечно , подкожно . Содержимое флакона растворяют в 2 мл воды для инъекций. Дозу препарата устанавливают индивидуально.

Для лечения больных хроническим вирусным гепатитом В, хроническим вирусным гепатитом С, а также ВИЧ -инфекцией/СПИД и туберкулезом легких средняя суточная доза для взрослых составляет 500 000 ME. Вводится 1 раз в сутки, ежедневно или через день. Курс лечения составляет от 1 до 3-х месяцев, при необходимости через 1-2 месяца курс лечения повторяют.

Для профилактики инфекционных осложнений у больных с хронической гранулематозной болезнью обычно средняя суточная доза для взрослых составляет 500 000 ME. Вводится 1 раз в сутки, ежедневно или через день. На курс - 5-15 инъекций, при необходимости курс продлевают или повторяют через 10-14 дней.

Для лечения онкологических заболеваний средняя суточная доза для взрослых составляет 500 000 ME. Вводится 1 раз в сутки, через день.

Для лечения генитальной герпесвирусной инфекции, опоясывающего лишая (Herpes zoster) и урогенитального хламидиоза средняя суточная доза для взрослых составляет 500 000 МЕ . Вводится 1 раз в сутки подкожно , через день. Курс лечения составляет 5 инъекций.

Для лечения хронического простатита суточная доза составляет 100 000 МЕ . Вводится 1 раз в сутки подкожно , через день. Курс лечения составляет 10 инъекций.

Для лечения аногенитальных бородавок суточная доза составляет 100 000 МЕ . Вводится 1 раз в сутки подкожно, после проведенной криодеструкции, через день. Курс лечения составляет 5 инъекций.

Интраназально . Содержимое флакона растворяют в 5 мл воды для инъекций.

При первых признаках заболевания гриппом, ОРВИ - по 2 капли в каждый носовой ход, после туалета носовых ходов, 5 раз в день в течение 5-7 дней.

Для профилактики ОРВИ и гриппа при контакте с больным и/или при переохлаждении - 2-3 капли в каждый носовой ход через день за 30 минут до завтрака в течение 10 дней. В случае необходимости профилактические курсы повторяют. При однократном контакте достаточно одного закапывания.

Побочные эффекты:

Гриппоподобный синдром, озноб, утомляемость, сонливость, тошнота, повышение активности трансаминаз, кожный зуд, выраженная лихорадка, миалгии, слабость, похудание, нейтропения и тромбоцитопения, алопеция, полиморфная сыпь.

Передозировка:

Не описана. Лечение симптоматическое.

Взаимодействие:

Не описаны.

Особые указания:

В случае тяжелых побочных эффектов следует прекратить прием препарата.

Влияние на способность управления автотранспортом и другими техническими устройствами

Не выявлено.

Инструкции

Показания

Способ применения интерферона гамма и дозы

Противопоказания к применению

Ограничения к применению

Нет данных.

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия интерферона гамма

Цитокины. В семейство цитокинов входят интерлейкины, интерфероны, хемокины, ростовые и колониестимулирующие факторы, представляющие собой сигнальные полипептидные молекулы иммунной системы. Обладая широким спектром биологической активности, они определяют не только адекватный уровень иммунного ответа, но и регулируют взаимодействия главных интегративных систем организма - нервной, иммунной и эндокринной.

Структура и механизм действия большинства цитокинов охарактеризованы достаточно полно. Благодаря использованию методов генной инженерии и современной биотехнологии многие цитокины в настоящее время производятся в виде рекомбинантных препаратов, идентичных эндогенным молекулам, в количестве достаточном для их клинического применения.

Многие микроорганизмы - бактерии, дрожжи, вирусы - используются в качестве реципиентов чужеродного генетического материала с целью получения рекомбинантных штаммов - продуцентов биотехнологической продукции. Так получены рекомбинантные штаммы Е. coli, продуцирующие интерфероны, инсулин, гормоны роста, разнообразные антигены; штаммы В.subtilis, вырабатывающие интерферон; дрожжи, продуцирующие интерлейкины и др.

Использование рекомбинантных цитокинов, обеспечивающих адекватную и целенаправленную медикаментозную коррекцию иммунных дисфункций, повышает эффективность иммунотерапии и лечения в целом. Вводимые в организм цитокины восполняют дефицит эндогенных регуляторных молекул и полностью воспроизводят их эффекты. Это особенно важно в условиях тяжелой или хронической патологии, когда применение традиционных иммуномодуляторов или индукторов синтеза цитокинов бесполезно из-за истощения компенсаторных возможностей иммунной системы. В настоящее время терапия рекомбинантными цитокинами является одним из наиболее перспективных и постоянно расширяющихся направлений иммунофармакологии.

Особое место в свете современных представлений о молекулярных механизмах иммунных реакций принадлежит интерферону гамма (далее - интерферон-y, IFN-y) - регуляторному цитокину иммунного ответа.

На основе рекомбинантного IFN-y создан препарат РЕКОФЕРОН ® ГАММА. Рекомбинантный IFN-y в организме животных и человека при терапии и профилактике заболеваний различной этиологии обеспечивает адекватную и целенаправленную медикаментозную коррекцию иммунных дисфункций, восполняя дефицит эндогенных регуляторных молекул и полностью воспроизводя их эффекты. Высокая иммунокорригирующая эффективность, прогнозируемость и селективность его действия обусловлены наличием на клетках специфических рецепторов, и существованием природных механизмов его элиминации. Лекарственные препараты на основе рекомбинантного IFN-y являются мощными средствами патогенетической иммуно-ориентированной терапии и обладают как прямым замещающим действием, так и оказывают различные индуктивные эффекты. В настоящее время они находят широкое применение в лечении инфекционных, онкологических и некоторых других заболеваний животных.

КЛАССИФИКАЦИЯ И РОЛЬ ИНТЕРФЕРОНОВ

У млекопитающих, птиц, рептилий и рыб обнаружены противовирусные вещества широкого спектра действия - интерфероны. Впервые они были обнаружены при изучении вирусной интерференции, когда животное, зараженное одним вирусом, устойчиво к заражению другим неродственным вирусом.

Интерфероны (IFN, ИФН) - общее название, под которым в настоящее время объединяют ряд биологически активных белков или гликопротеидов со сходными свойствами, синтезируемых клетками организма в процессе защитной реакции в ответ на вторжение чужеродных агентов: вирусную инфекцию или антигенное воздействие. Благодаря интерферонам клетки становятся невосприимчивыми по отношению к вирусу. Определяемый в качестве интерферона фактор должен быть белковой природы, обладать антивирусной активностью по отношению к разным вирусам, опосредованной клеточными метаболическими процессами, включающими синтез РНК и белка.

Интерфероны - мультигенное семейство индуцибельных цитокинов, обладающих разнообразными функциями, включающими противовирусную, антипролиферативную, противоопухолевую и иммуномодулирующую.

В настоящее время известно более 20 интерферонов, различающихся по структуре, биологическим свойствам и преобладающему механизму действия. IFN подразделяют на три типа:

Тип I - известный как вирусный интерферон, включает IFN-a (лейкоцитарный, синтезируется активированными моноцитами и В-лимфоцитами), IFN-b (фибробластный, синтезируется фибробластами и эпителиальными клетками, макрофагами), IFN-w, IFN-k;
Тип II - известный как иммунный, включает IFN-y (синтезируется активированными Т-лимфоцитами и NK-клетками);
Тип III - был обнаружен позже типа I и типа II, информация о нем свидетельствует о важности IFN типа III в некоторых видах вирусных инфекций.

Первому типу (IFN-a, IFN-b), главным образом, присущи антивирусный и антипролиферативный эффекты, в меньшей степени - иммуномодулирующий. Они вырабатываются непосредственно после встречи с патогеном, их действие направлено на локализацию возбудителя и предотвращение его распространения в организме. Главное действие IFN-b локальное, направленное на предотвращение распространения возбудителя инфекции из места его внедрения. Если не происходит инактивация инфекционного агента в месте внедрения, и он циркулирует в организме, его контакт с лимфоцитами и макрофагами индуцирует выработку IFN-a. Последний быстро распространяется током крови и проникает в окружающие ткани, поскольку его главной функцией является защита отдаленных органов. Эти интерфероны осуществляют раннюю и неспецифическую защиту организма от инфекционного агента.

Главное действие интерферонов второго типа (IFN-y) - участие в реакциях иммунитета. Он начинает вырабатываться на последующих этапах инфекционного процесса уже сенсибилизированными Т-лимфоцитами и активно участвует в каскаде специфического иммунного ответа.

Вирусные интерфероны индуцируются в процессе вирусной инфекции, а синтез интерферонов II типа (IFN-y) индуцируется митогенными или антигенными стимулами. Большинство типов вирусоинфицированных клеток способно синтезировать IFN-a/b в клеточной культуре. В противоположность этому IFN-y синтезируется только некоторыми клетками иммунной системы, включая естественные киллерные (NK) клетки, CD4 Т-клетки и CDS цитотоксические супрессорные клетки.

Виды и свойства интерферонов представлены в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика различных видов интерферонов

Характеристика	IFN-a	IFN-b	IFN-y
Химическое строение	Протеин	Гликопротеин	Гликопротеин
Молекулярный вес, кДа	17,5-23,0	23,0	20,0-23,0
Число кодирующих генов	более 20	1	1
Количество подтипов	по крайней мере, 22 у человека, еще несколько определены у животных	1	1
Функциональная форма	мономер	димер	димер
Кислотоустойчивость	Есть	Есть	Нет
Индукторы	Вирусы (РНК > ДНК), В-митогены	Вирусы (РНК > ДНК), В-митогены	Антигены, Т-митогены
Основные источники	Моноциты, В-лимфоциты	Эпителиоциты, моноциты	Т-лимфоциты, NK-клетки
Механизм действия	Угнетает синтез белка	Угнетает синтез белка	Усиливает антигены МНС; активизирует цитотоксические Т-клетки, макрофаги и NK-клетки

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНТЕРФЕРОНОВ

ПРОТИВОВИРУСНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Интерфероны не действуют непосредственно на вирус. Под их влиянием клетка становится резистентной к инфекции. Интерфероны являются первой линией защиты от вирусной инфекции, поскольку начинают вырабатываться сразу же после контакта с вирусом. При этом выраженность ответа прямо пропорциональна заражающей дозе.

В покое нормальные клетки содержат незначительное количество IFN, поскольку гены, кодирующие их, не транкрибируются. Транскрипция начинается после контакта клетки с соответствующим индуктором. Индукторами IFN-a и -b являются вирусы, РНК (особенно двунитевая), липополисахариды (LPS), компоненты некоторых бактерий. Среди вирусов наиболее сильными индукторами интерферонов являются РНК-геномные. ДНК-содержащие вирусы - слабые индукторы (за исключением поксвирусов). Индукторами IFN-y выступают антигены и Т-митогены.

Блокада транскрипции генов, кодирующих IFN, осуществляется за счет выработки клеткой белка-супрессора, связывающего на цепи нуклеиновых кислот область, контролирующую транскрипцию данных генов. Кроме того, для запуска транскрипции необходим белок-активатор, разблокирующий и активирующий эту зону. Индукторы IFN могут влиять как на угнетение вы-работки белка-супрессора, так и на активацию синтеза белка-активатора. Активация генов приводит в действие синтезирующую белок систему клетки, в результате чего осуществляется синтез и секреция IFN.

В результате связывания молекул IFN со специфическими интерфероновыми рецепторами на поверхности клеток происходит активация группы генов (локализованных у человека в 21-й хромосоме). Этот процесс сопровождается формированием более 20 новых внутриклеточных белков, способствующих возникновению резистентности к вирусам. Основными из них являются два - 2",5",-олигоаденилатсинтетаза и протеинкиназа. 2",5",-олигоаденилатсинтетаза представляет собой фермент, конвертирующий аденозинтрифосфат (АТФ) в 2",5",-олигоаденилат. Последний активирует РНК-азу L, которая приводит к повреждению как клеточной, так и вирусной РНК. За счет инактивации фактора elF-2 (пролонгирующего фактора) протеинкиназа инактивирует удлинение пептидных цепей вирусных белков.

Таким образом, под воздействием IFN в клетке синтезируется два фермента, один из которых расщепляет вирусную РНК, а другой тормозит синтез вирусных белков. В результате новые вирусные частицы либо вовсе не формируются, либо их число уменьшается в десятки или сотни раз.

Под влиянием IFN повреждается и синтезирующая белок система клетки, что может привести к ее гибели. Однако это касается только клеток, инфицированных вирусом. Неинфицированные клетки индифферентны к воздействию IFN, поскольку оба вышеуказанных белка активируются лишь в присутствии вирусной РНК. Некоторые вирусы способны блокировать противовирусное действие IFN. Так, например, аденовирусы продуцируют специфическую РНК, которая предотвращает активацию протеинкиназы.

Противовирусный эффект интерферонов обобщен и представлен на схеме 1.

Схема 1.

Как видно из схемы, связывание IFN с рецептором индуцирует в клетке три одновременно протекающих процесса, которые заканчиваются:

активацией латентной эндорибонуклеазы, приводящей к разрушению вирусной РНК;
подавлением синтеза вирусной матричной РНК;
подавлением синтеза белков вирусной оболочки.

Эти механизмы интегрально реализуют противовирусный эффект, приводя к подавлению репликации вируса.

ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ

IFN обладают не только противовирусным, но и иммуномодулирующим действием за счет влияния на экспрессию рецепторов главного комплекса гистосовместимости (МНС). IFN увеличивают экспрессию молекул 1-го класса МНС на всех видах клеток, тем самым улучшая распознавание инфицированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTL). Кроме того, IFN-y усиливает экспрессию молекул 2-го класса МНС на антигенпрезентирующих клетках, в результате чего улучшается презентация вирусных антигенов CD4+ лимфоцитам и активируются натуральные киллеры (NK-клетки). IFN также стимулируют фагоцитоз.

Регуляция иммунного ответа цитокинами (рис. 1), в том числе интерферонами, происходит по эстафетному принципу, воздействие цитокина на клетку вызывает образование ею других цитокинов - цитокиновый каскад.

Рис. 1.

АНТИПРОЛИФЕРАТИВНОЕ И ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ ДЕЙСТВИЕ

Антипролиферативный и противоопухолевый эффекты IFN объясняются следующими механизмами:

активацией цитотоксических клеток;
усилением экспрессии опухольассоциированных антигенов;
модуляцией продукции антител;
ингибицией действия опухолевых ростовых факторов;
ингибицией синтеза РНК и белков опухолевой клетки;
замедлением клеточного цикла с переходом в фазу «покоя»;
стимуляцией опухолевых клеток к созреванию;
восстановлением сдерживающего контроля за пролиферацией;
торможением образования новых сосудов в опухоли;
ингибицией метастазирования;
биомодуляцией активности цитостатиков: изменением метаболизма и снижением клиренса;
преодолением лекарственной резистентности за счет ингибиции генов множественной лекарственной резистентности.

АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ

В последние годы показано, что IFN обладают также антибактериальным эффектом, в основе которого лежит способность IFN индуцировать активность некоторых ферментов в пораженной клетке:

1. Индукция индоламин-2,3-дезоксигеназы приводит к снижению внутриклеточного содержания L-триптофана, что, в свою очередь, является при-чиной гибели бактериальной клетки в связи с нарушением метаболизма;

2. Индукция NO-синтетазы приводит к продукции NO - мощного бактерицидного фактора, способствующего разрушению бактериальной клетки.

Кроме того, антибактериальная роль IFN-y заключается в активации макрофагов, которые продуцируют провоспалительные цитокины, а также активные формы кислорода и азота, простагландины. Эти факторы способствуют развитию воспалительного процесса, ведущего к гибели бактерий.

ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ЭНДОГЕННОГО ИНТЕРФЕРОНА ГАММА

Эндогенный IFN-y (рис. 2, табл.) был открыт в 1965 году (E.F. Wheelock), представляет собой чувствительный к кислой среде гликопротеин с молекулярной массой 20 000 - 23 000. Гены, кодирующие IFN-y, находятся у чело-века в 12-ой паре хромосом.

Рис. 2. Структура молекулы интерферона гамма

Основные продуценты эндогенного IFN-y - естественные киллерные (NK) клетки и Т-лимфоциты. Среди Т-лимфоцитов продуцентами IFN-y являются как цитотоксические CD8+-, так и хелперные CD4+ Т-лимфоциты, однако при дифференцировке на Тх1 и Тх2 способность продуцировать IFN-? имеют только Тх1.

Индуцировать выработку IFN-y способны интерфероногенные вещества, антигены, Т-митогены и некоторые цитокины. Продукция IFN-y находится под контролем цитокинов. IL-12 и IL-18 усиливают его экспрессию, а IL-2 способствует реализации функции CD4+ лимфоцитов, активируя выработку IFN-y.

Синтез IFN-y подавляется IL-4, IL-10, дексаметазоном, циклоспорином А, вирусными белками-супрессорами, раковыми клетками.

Фоновое количество IFN-y всегда есть в организме, даже если нет ин-фекции, например, анализ на интерфероновый статус показывает у здоровых людей и животных всегда определяемое количество IFN в крови, оно при стимуляции или инфекции многократно возрастает. Однако при герпе-свирусной инфекции и на последних стадиях опухолевого процесса, количество IFN-y стремиться к нулю, так как вирус герпеса и раковые клетки продуцируют белки, блокирующие синтез IFN-y. Поэтому при герпесвирус-ной инфекции и раке индукторы интерферонов бессмысленны, их нужно вводить в организм извне.

IFN-y обладает сходным с другими IFN биологическим действием (подавление репликации вирусов, антипролиферативное действие, иммуномодулирующий эффект), но IFN-y теснее связан с системой цитокинов и вносит более существенный вклад в иммунорегуляцию.

Биологическая активность IFN-y реализуется через специфические клеточные рецепторы и внутриклеточный сигнальный протеинкиназный каскад, приводящий к активации соответствующих транскрипционных факторов и транскрипции целого семейства генов, кодирующих факторы резистентности к инфекционным агентам и комплементарные цитокины.

Клетками - мишенями для действия IFN-y являются макрофаги, нейтрофилы, естественные киллерные клетки, цитотоксические Т-лимфоциты, имеющие на своей поверхности рецепторы к IFN-y (рис. 3).

Рис. 3. (по А. Ройту и др., 2000 г.)

Т-лимфоциты и макрофаги. Важнейшей функцией IFN-y является его участие в опосредовании взаимосвязей между лимфоцитами и макрофагами и в регуляции соотношения клеточной и гуморальной составляющих адаптивного иммунного ответа (рис. 1). IFN-y служит стимулятором макрофагов, способствуя проявлению различных функций этих клеток, включая процессинг и презентацию антигенов, выработку цитокинов, генерацию активных форм кислорода и азота. К цитокинам, продукция которых усиливается под влиянием IFN-y, относятся ИЛ-1 и ИЛ-12 (этот цитокин усиливает синтез IFN-y и диффренцировку Т-хелперов в сторону Тх1).

IFN-y повышает экспрессию антигенов МНС I класса, которые играют важную роль в распознавании чужеродных клеток (вирусинфицированные, опухолевые) CD8+ цитотоксическими Т-лимфоцитами и повышает экспрессию антигенов МНС II класса на антигенпредставляющих клетках.

IFN-y снижает секреторную активность Th2, подавляя синтез IgE, IgG(2,4) и IgA. Одновременно IFN-y усиливает развитие Th1-зависимого адаптивного иммунного ответа. IFN-y вместе со своим антагонистом IL-4 поддерживает баланс Th1/Th2.

Цитотоксические Т-лимфоциты и NK-клетки с помощью IFN-y участвуют в реализации цитотоксического эффекта (противоопухолевая и противовирусная активность). При введении в организм IFN-y активность NK-клеток повышается уже через несколько часов.

Моноциты. IFN-y стимулируют экспрессию высокоаффинного рецептора IL-2 (IL-2R) на мембране моноцитов, повышая их восприимчивость к IL-2. В свою очередь IL-2 при воздействии на моноциты стимулирует их способность уничтожать опухолевые клетки и бактерии. В результате стимуляции IFN-y и IL-2 моноциты вырабатывают большое количество биологически активных веществ и медиаторов воспаления: свободные формы кислорода, H2O2, простагландин Е2, тромбоксан В2, TNF-a (фактор некроза опухоли a).

Нейтрофилы. IFN-y повышает активность цитохрома b558 в нейтрофилах (например, при недостаточности фагоцитов - при хронической гранулематозной болезни), что сопровождается активизацией внутриклеточного разрушения бактерий и снижает риск инфекций.

IFN-y активирует продукцию белков острой фазы воспаления, усиливает экспрессию генов С2 и С4 компонентов системы комплемента.

В-лимфоциты. IFN-y ингибирует В-клеточный ответ на IL-4, подавляет продукцию IgE и экспрессию CD23-антигена. Так, при синдроме гиперпродукции IgE и диффузном нейродермите у человека применяется IFN-y, он угнетает синтез IL-4 и IL-5 T-хелперами. IFN-y является индуктором апоптоза дифференцированных В-клеток, дающих начало аутореактивным клонам. Отменяет супрессивный эффект IL-4 на IL-2-зависимую пролиферацию и генерацию лимфокин-активированных киллеров.

Таким образом, играя важную роль в иммунорегуляции, IFN-y является ключевым цитокином клеточного и ингибитором гуморального адаптивного иммунного ответа.

IFN-y имеет решающее значение для врожденного и адаптивного иммунитета против вирусных, бактериальных и некоторых протозойных инфекций.

Противовирусное действие IFN-y заключается в том, что он блокирует репликацию вирусных ДНК и РНК, синтез вирусных белков и сборку зрелых вирусных частиц (схема 1).

IFN-y влияет на клеточный иммунный ответ, активируя Th1-клетки, NK-клетки, макрофаги, цитотоксические Т-лимфоциты. Он повышает как неспецифическую резистентность, так и антиген-специфический иммунный ответ. При этом IFN-y вызывает цитотоксическое действие на вирус-инфицированные клетки (рис. 3, 4).

Антибактериальное действие IFN-y заключается в его способности индуцировать активность некоторых ферментов в пораженной клетке, что приводит к нарушению метаболизма и разрушению бактериальной клетки. Кроме того, активированные IFN-y цитотоксические Т-лимфоциты и NK-клети реализуют цитотоксический эффект, а активированные макрофаги продуцируют провоспалительные цитокины, активные формы кислорода и азота, простагландины. Эти факторы способствуют развитию воспалительного процесса, ведущего к гибели бактерий.

Антипролиферативный эффект IFN-y заключается в подавлении роста опухолевых клеток за счет подавления синтеза РНК и протеинов, ингибирования опухолевых ростовых факторов, стимулирующих пролиферацию клеток, замедлении клеточного цикла с переходом в фазу «покоя», восстановлении сдерживающего контроля за пролиферацией, а также за счет активации цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток, которые участвуют в реализации цитотоксического эффекта.

Рис. 4. (по Воробьеву А.А. и др., 2003)

Таким образом, все интерфероны представляют собой группу полифункциональных белковых факторов с выраженным противовирусным и противоопухолевым эффектом разной степени. IFN-a обладает самой сильной противовирусной активностью среди всех интерферонов, а IFN-y имеет более выраженную антипролиферативную активность. Все интерфероны обладают иммунорегуляторным действием разной степени выраженности (мак-симальной обладает IFN-y) - повышает активность макрофагов, Т-лимфоцитов и NK-клеток.

ПРОИЗВОДСТВО РЕКОМБИНАНТНЫХ ИНТЕРФЕРОНОВ

Интерфероны получают двумя способами: лейкоцитарные - получают из донорской крови человека и животных после воздействия на нее вирусами; рекомбинантные - получают методом генетической рекомбинации - молекулярной биотехнологии. Лейкоцитарные интерферон обязательно проверяется на наличие антител к вирусам для исключения возможного заражения при их применении. Рекомбинантные интерфероны абсолютно безопасны, при их применении полностью исключена вероятность заражения пациента.

Генетическая инженерия является сердцевиной биотехнологии . Она по существу сводится к генетической рекомбинации, т.е. обмену генами между двумя хромосомами. Метод рекомбинации in vitro или генетической инженерии заключается в выделении или синтезе ДНК из отличающихся друг от друга организмов или клеток, получении гибридных молекул ДНК, введении рекомбинантных (гибридных) молекул в живые клетки, создании условий для экспрессии и секреции продуктов, кодируемых генами.

Гены, кодирующие те или иные структуры, или выделяют (клонируют) как таковые (хромосомы, плазмиды), или прицельно выщепляют из этих генетических образований с помощью ферментов рестрикции. Эти ферменты, а их уже известно более тысячи, способны резать ДНК по многим определенным связям, что является важным инструментом генной инженерии. В последнее время обнаружены ферменты, расщепляющие по определенным связям РНК, наподобие рестриктаз ДНК. Эти ферменты названы рибозимами.

Сравнительно небольшие гены могут быть получены с помощью химического синтеза. Для этого вначале расшифровывают число и последовательность аминокислот в белковой молекуле вещества, а затем по этим данным узнают очередность нуклеотидов в гене, поскольку каждой аминокислоте соответствуют три нуклеотида (кодон). С помощью синтезатора создают химическим путем ген, аналогичный природному гену.

Полученный одним из способов целевой ген с помощью ферментов лигаз сшивают с другим геном, который используется в качестве вектора, для встраивания гибридного гена в клетку. Вектором могут служить плазмиды, бактериофаги, вирусы человека, животных и растений.

Экспрессируемый ген (например, ген IFN-y) в виде рекомбинатной ДНК встраивается в бактериальную клетку Е. coli, которая приобретает новое свойство — продуцировать несвойственное этой клетке вещество (IFN-y), кодируемое экспрессируемым геном (рис. 5).

Рис. 5.
(РЕКОФЕРОНА ® ГАММА)

В качестве реципиентов экспрессируемого гена чаще всего используют Е. coli, В. subtilis, псевдомонады, нетифоидные серовары сальмонелл, дрожжи, вирусы.

Методом генной инженерии созданы сотни препаратов медицинского и ветеринарного назначения, получены рекомбинантные штаммы-суперпродуценты, многие из которых нашли практическое применение. Уже используются в медицине полученные методом генной инженерии вакцины против гепатита В, интерлейкины-1, 2, 3, 6, инсулин, гормоны роста, интерфероны a, b, у, фактор некроза опухолей, пептиды тимуса, миелолептиды, тканевый активатор плазминогена, эритропоэтин, антигены ВИЧ, фактор свертывания крови, моноклональные антитела и многие антигены для диагностических целей.

Одними из ключевых компонентов иммунного ответа являются Интерлейкин-2 (IL-2), Интерферон гамма (IFN-y) и Интерферон альфа (IFN-a). На их основе были созданы различные цитокиновые рекомбинантные препараты, которые нашли широкое применение в гуманной и ветеринарной медицине, в том числе:

РОНКОЛЕЙКИН ® - IL-2 (ООО "НПК "БИОТЕХ", Санкт-Петербург) , для ветеринарного применения. Рекофероны ® - это рекомбинантные интерфероны.
В настоящее время препарат РЕКОФЕРОН ® ГАММА успешно прошел доклинические и клинические испытания, а также испытания в ФГБУ "ВГНКИ" при государственной регистрации, прошел процедуру государственной регистрации в Россельхознадзоре. Номер регистрационного удостоверения: 78-3-6.15-2710№ПВР-3-6.15/03158.
РЕКОФЕРОН ® ГАММА - рекомбинантный интерферон гамма (IFN-y), обладает выраженной противовирусной эффективностью, относится к иммуномодуляторам.
IFN-y является регуляторным цитокином, продуцентом которого являются естественные киллерные клетки, CD4, Th1 клетки и CD8 цитотоксические супрессорные клетки. Рецепторы к интерферону гамма имеют макрофаги, нейтрофилы, естественные киллерные клетки, цитотоксические Т-лимфоциты. IFN-y активирует эффекторные функции этих клеток, в частности их микробицидностъ, цитотоксичность, продукцию цитокинов, супероксидных и нитрооксидных радикалов. IFN-y блокирует репликацию вирусных ДНК и РНК, синтез вирусных белков и сборку зрелых вирусных частиц. При этом вызывает цитотоксическое действие на вирус-инфицированные клетки.
Ингибирует В-клеточный ответ на интерлейкин-4, подавляет продукцию IgE и экспрессию CD23-антигена. Является индуктором апоптоза дифференцированных В-клеток, дающих начало аутореактивным клонам. Отменяет супрессивный эффект интерлейкина-4 на интерлейкин-2-зависимую пролиферацию и генерацию лимфокин активированных киллеров. Активирует продукцию белков острой фазы воспаления, усиливает экспрессию генов С2 и С4 компонентов системы комплемента.
Антипролиферативный эффект IFN-y заключается в подавлении роста клеток за счет подавления синтеза РНК и протеинов, а также ингибирования ростовых факторов стимулирующих пролиферацию клеток.

Медицинские справочники

Информация

справочника

Иммунолог

Пособие по клинической иммунологии для практических врачей

Препараты гамма-интерферона

Показания

Способ применения интерферона гамма и дозы

Противопоказания к применению

Ограничения к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия интерферона гамма

Показания

Способ применения интерферона гамма и дозы

Противопоказания к применению

Ограничения к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия интерферона гамма

КЛАССИФИКАЦИЯ И РОЛЬ ИНТЕРФЕРОНОВ

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНТЕРФЕРОНОВ

ПРОТИВОВИРУСНОЕ ДЕЙСТВИЕ

ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ

АНТИПРОЛИФЕРАТИВНОЕ И ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ ДЕЙСТВИЕ

АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ

ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ЭНДОГЕННОГО ИНТЕРФЕРОНА ГАММА

ПРОИЗВОДСТВО РЕКОМБИНАНТНЫХ ИНТЕРФЕРОНОВ

Восстановление пароля