Зависимость действия лекарственных веществ от их свойств. Зависимость фармакологического эффекта от дозы лекарственного средства Проблема биоэквивалентности лекарственных средств

Лекарственные вещества могут действовать на организм по-разному в зависимости от его функционального состояния . Как правило, вещества стимулирующего типа сильнее проявляют свое действие при угнетении функций того органа, на который они воздействуют, и, наоборот, угнетающие вещества сильнее действуют на фоне возбуждения.

Действие лекарственных веществ может изменяться в зависимости от патологического состояния организма. Некоторые фармакологические вещества проявляют свое действие только в условиях патологии. Так, жаропонижающие вещества (например, кислота ацетилсалициловая) понижают температуру тела только в случае ее повышения; сердечные гликозиды отчетливо стимулируют деятельность сердца только при сердечной недостаточности.

Патологические состояния организма могут изменять действие лекарств: усиливать (например, действие барбитуратов при заболеваниях печени) или, наоборот, ослаблять (например, местноанестезирующие вещества в условиях воспаления тканей снижают свою активность).

12.Понятие о дозе и концентрации. Виды, выражения и обозначения доз. Зависимость действия лекарств от дозы и концентрации. Широта терапевтического действия лекарственных веществ, ее значение.

Доза лекарства – количество лекарства, необходимое для оказания лечебного, профилактического или диагностического эффекта.

Виды доз - терапевтические, профилактические, диагностические; минимальные, средние, максимальные; разовые, суточные, курсовые; токсические и летальные (при отравлениях лекарствами).

Концентрация лекарства – количество лекарственного вещества в единице объема.

Выражение и обозначение доз.

Единицами измерения доз лекарств являются:

• 1 грамм (если лек-во дозируется по весу);
• 1 мл (если дозируется по объему);
• Измерение в каплях
• ED (если активность лекарства устанавливается на биологических объектах)

Зависимость действия лекарства от дозы и концентрации.

Эмпирически было установлено, что каждому лекарству присуща минимальная доза, ниже которой оно уже не действенно. Эта минимальная доза различна у разных средств. При повышении дозы происходит простое усиление действия, либо же в различных органах поочередно наступают токсические эффекты. Фармакологическая реакция изменяется по-разному, в зависимости от свойств лекарственного вещества.Если оно повышает функцию в малых дозах, увеличение дозы может вызвать обратное действие, которое будет проявлением его токсических свойств. Когда фармакологический препарат в низких дозах снижает функцию, увеличение дозы углубляет этот эффект вплоть до токсического. Эффекты, обусловленные введением токсических доз, зависят не только от величины самой дозы или концентрации вещества, но также от времени его воздействия. На основе анализа различных соотношений между концентрацией и временем все яды разделили на две группы: хроноконцентрационные и концентрационные. Эффект последних зависит от их концентрации и не определяется временем действия (таковы летучие наркотики и местноанестезирующие вещества – кокаин, кураре). Токсический эффект хроноконцентрационных ядов существенно зависит от времени их действия. К ним относятся вещества, оказывающие влияние на обмен веществ и на некоторые ферментные системы.При действии различных внешних раздражителей наступает такое состояние, когда на малый стимул биологические объекты отвечают повышенной реакцией (парадоксальная фаза). повышение дозы лекарственного вещества усиливает его фармакологический эффект в диапазоне как терапевтических, так и токсических доз. Если лекарство стимулирует функцию, то в диапазоне токсических доз наблюдается обратный эффект – угнетение. На фоне измененной реактивности организма могут наблюдаться извращенные реакции на введение малых и больших доз лекарственных веществ.

Широта терапевтического действия - диапазон доз лекарственного средства от минимальной эффективной до минимальной токсической дозы. Этот интервал можно рассматривать и как диапазон приемлемых уровней вещества в плазме, в котором наблюдается терапевтический эффект. Минимальный уровень вещества в плазме, обеспечивающий необходимый эффект, является нижней границей терапевтического диапазона, а максимальная его граница - тот уровень, при котором возникают токсические эффекты.

13. Понятие о фармакодинамике, фармакокинетике, фармакогенетике. Виды дей-ствия лекарственных веществ: местное, рефлекторное,

14. резорбтивное, основное и побочное, прямое и косвенное (опосредованное), обратимое и необратимое, избирательное (элективное), этиотропное.

Фармакодинамика – изменение функций клеток, органов, тканей организма в ответ на введение лекарства. Она рассматривает механизм, характер и вид действия лекарственного препарата.

Фармакокинетика – совокупность процессов, ведущих к созданию в организме, ткани, органе, клетке, достаточной для образования комплекса с биосубстратом концентрации лекарства.(Всасывание, распределение, превращение, и выделение лекарства)

Фармакогенетика - раздел медицинской генетики и фармакологии, изучающий характер реакций организма на лекарственные средства в зависимости от наследственных факторов.

Местное действие лек. вещ-ва - действие вещ-ва, возникающее на месте его приложения. Например, обволакивающие ср-ва покрывают слизистую, препятствуя раздражению окончаний афферентных нервов. При поверхностной анестезии нанесение анестетика на слизистую ведет к блоку окончаний чувствительных нервов только в месте нанесения препарата.

Рефлекторное – вещ-ва влияют на экстеро- или интеро- рецепторы и эффект проявляется измененением состояния либо соответствующих нервных центров, либо исполнительных органов. (Использование горчичников при патологии органов дыхания рефлекторно улучшает их трофику)

Резорбтивное – действие вещ-ва, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и затем в ткани. Зависит от путей введения лек. ср-в и их способности проникать через биологические барьеры.

Основное действие (главное) – эффект лекарства, на который рассчитывают, используя его в данном конкретном случаею

Все остальные эффекты называются побочными. Не все побочные эффекты являются нежелательными. Например, димедрол, может использоваться пациентами в качестве снотворного средства, т.к. побочный эффект – угнетение центральной нервной системы, сонливость.

Прямое действие - реализуется на месте непосредственного контакта вещ-ва с тканью. Его следствие – косвенные эффекты. Например, сердечные гликозиды оказывают прямое кардиостимулирующее влияние. В тоже время улучшают гемодинамику у больных с сердечной недостаточностью, уменьшают застойные явления в тканях, увеличивают диурез и т.д. Это косвенные эффекты.

Обратимое действие - исчезает через определенное время, что объясняется диссоциацией комплекса лекарство-субстрат.

Необратимое действие - если такой комплекс не диссоциирует, т.е. основу его составляет ковалентная связь.

Избирательное действие - вещ-во взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы. В основе лежит комплементарность между структурной организацией вещ-ва и рецептором.

15. Механизмы действия лекарств: химический, физический, циторецепторный, влияние на ионные каналы и на БАВ, конкурентный, ферментный и др. Понятие об агонистах и антагонистах, агонистах-антагонистах.

Для воспроизведения фармакологического эффекта лекарственное вещество должно взаимодействовать с молекулами клеток организма. Связь лекарственных средств с биологическим субстратом-лигандом может осуществиться с помощью химического, физического, физико-химического взаимодействия.

Специальные клеточные структуры, обеспечивающие взаимодействие между лекарственным веществом и организмом, называются рецепторами.

Рецепторы представляют функционально активные макромолекулы или их фрагменты (в основном белковые молекулы - липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины), которые являются мишенями для эндогенных лигандов (медиаторов, гормонов, других биологически активных веществ). Рецепторы, которые взаимодействуют с определенными лекарственными средствами, называют специфическими.

Рецепторы могут находиться в мембране клеток (мембранные рецепторы), внутри клетки - в цитоплазме или в ядре (внутриклеточные рецепторы). Известны 4 вида рецепторов, 3 из которых являются мембранными:

рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами;

рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами;

рецепторы, взаимодействующие с G-белками;

рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК.

При взаимодействии лекарственных соединений с рецептором возникают многочисленные эффекты, при этом происходят биохимические и физиологические изменения во многих органах и системах, которые можно представить в виде типичных механизмов взаимодействия лекарств и рецепторов.

Взаимодействие между веществом и рецептором осуществляется за счет образования межмолекулярных связей разного типа: водородных, ван-дер-ваальсовых, ионных, реже - ковалентных, которые являются особенно крепкими. Лекарственные средства, связанные по такому типу, проявляют необратимое действие. Примером может служить ацетилсалициловая кислота, которая необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов, что обусловливает ее высокую эффективность как антиагрегантного средства, но одновременно она становится более опасной относительно развития желудочных кровотечений. Другие виды межмолекулярных связей через определенное время распадаются, что обусловливает обратимое действие большинства лекарственных средств.

Лекарственный препарат, имея структуру, близкую к метаболиту (медиатору), взаимодействуя с рецептором, вызывает его возбуждение (имитируя действие медиатора). Препарат называют агонистом. Способность лекарственного средства связываться с определенными рецепторами обусловлена их структурой и обозначается термином "аффинитет". Количественной метой аффинитета является константа диссоциации (К0).

Лекарственный препарат, подобный по структуре метаболиту, но препятствующий ему связаться с рецептором, называют антагонистом. Если лекарство-антагонист связывается с теми же рецепторами, что и эндогенные лиганды, они называются конкурентными антагонистами, если с другими местами макромолекул, которые связаны с рецептором функционально, - неконкурентными антагонистами. Лекарства (воздействуя на рецепторы) могут сочетать свойства агонистов и антагонистов. В этом случае их называют агонистами-антагонистами, или синергоантагонистами. Примером может служить наркотический аналгетик пентазоиин, который выступает δ-агонистом и κ-опиоидных рецепторов и антагонистом μ-рецепторов. Если вещество влияет только на определенный подтип рецептора, оно проявляет селективное действие. В частности, антигипертензивное средство празозин избирательно блокирует α1-адренорецепторы, в отличие от α1 и α2-адреноблокатора фентоламина.

При взаимодействии с аллостерическим центром рецептора лекарственные средства вызывают конформационные изменения в структуре рецептора, в том числе активности к метаболитам организма - модулирующий эффект (транквилизаторы, производные бензодиазепинов). Эффект препарата может реализоваться за счет освобождения метаболитов от связей с белком или другими субстратами.

Некоторые лекарственные средства повышают или угнетают активность специфических ферментов. Например, галантамин и прозерин снижают активность холинэсгеразы, разрушающей ацетилхолин, и вызывают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы (пиразидол, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и зискорин, повышая активность глюкоронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови. Лекарственные средства могут тормозить активность редуктазы фолиевой кислоты, киназ, ангиотензин-конвертирующего фермента, плазмина, каликриина, синтетазу оксида азота и др. и этим изменять зависимые от них биохимические процессы.

Ряд лекарственных веществ проявляет физико-химическое действие на мембраны клеток. Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные средства изменяют транспорт ионов. Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза, местноанестезирующие. Ряд препаратов из группы блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция) широко применяются для лечения артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца (нифедипин, амлодипин) и сердечных аритмий (дилтиазем, верапамил).

Блокаторы потенциалзависимых К+-каналов - амиодарон, орнид, соталол оказывают эффективное противоаритмическое действие. Производные сульфанилмочевины - глибенкламид (маннинил), глимепиридсамарил блокируют АТФ-зависимые К+-каналы, в связи с чем стимулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы и используются для лечения сахарного диабета.

Лекарственные средства могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток и оказывать прямое химическое взаимодействие. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца и других тяжелых металлов. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Другим примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами. Физико-химическое взаимодействие наблюдается между гепарином и его антагонистом протаминсульфатом, в основе которого лежит разница зарядов их молекул (отрицательного - у гепарина и положительного - у протаминульфата).

Некоторые лекарственные средства способны включаться в метаболические процессы в организме вследствие близости их строения к структуре естественных метаболитов. Такое действие оказывают сульфаниламидные препараты, которые являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты. На этом основан механизм действия некоторых средств, которые используются для лечения онкологических заболеваний (метотрексата, меркаптопурина, которые, соответственно, есть антагонистами фолиевой кислоты и пурина). В основе механизма действия лекарств могут лежать неспецифичные изменения, обусловленные их физическими или химическими свойствами. В частности, мочегонное действие маннита обусловлено его способностью повышать осмотическое давление в почечных канальцах.

16. Виды лекарственной терапии (симптоматическая, патогенетическая, заместительная, этиотропная, профилактическая).

Профилактическое применение- имеет в виду предупреждение определенных заболеваний. С этой целью используются дезинфицирующие, химиотерапевтические вещ-ва и др.ежелательных симптомов

Этиотропная терапия – направлена на устранение причины заболевания (антибиотики действуют на бактерий)

Симптоматическая терапия – устранение нежелательных симптомов (например, боли), что оказывает существенное влияние и на течение основного патологического процесса. В связи с этим и во многих случаях симптоматическая терапия играет роль патогенетической терапии.

Заместительная терапия – используется при дефиците естественных биогенных веществ. Так, при недостаточности желез внутренней секреции

17-20 отсутствуют

21. Канцерогенное действие. Идиосинкразия, ее отличия от аллергических реакций, проявления в стоматологии, меры помощи при этом и профилактика.

Канцерогенность-это способность веществ вызывать развитие злокачественных опухолей. Канцерогенным действием обладают производные бензола, фенола, дегтярные мази, прижигающие средства. Способствовать росту и метастазированию опухолей могут половые гормоны и другие стимуляторы белкового синтеза. Идиосинкразия – может быть одной из причин неблагоприятных реакций на вещества.Идиосинкразия - болезненная реакция, возникающая у некоторых людей в ответ на определённые неспецифические (в отличие от аллергии) раздражители. В основе идиосинкразии лежит врождённая повышенная реактивность и чувствительность к определённым раздражителям или реакция, возникающая в организме в результате повторных слабых воздействий некоторых веществ и не сопровождающаяся выработкой антител. Идиосинкразия отличается от аллергии ещё и тем, что может развиваться и после первого контакта с веществом. Вскоре после соприкосновения с раздражителем появляется головная боль, повышается температура, иногда возникают психическое возбуждение, расстройства функции органов пищеварения (тошнота, рвота, понос), дыхания (одышка, насморк и др.), отёк кожи и слизистых оболочек, крапивница. Эти явления, вызванные нарушениями кровообращения, увеличением проницаемости сосудов, спазмами гладкой мускулатуры, обычно вскоре проходят, но иногда продолжаются несколько дней. Перенесённая реакция не создаёт нечувствительности к повторному действию агента.

22. Особенности действия лекарственных веществ при повторном и продолжительном введении: лекарственная зависимость, сенсибилизация, привыкание, тахифилаксия, кумуляция.

При повторном применении лекарственных веществ действие их может изменяться как в сторону нарастания эффекта, так и его уменьшения. Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции . Кумуляция бывает материальной и функциональной. Материальная кумуляция -накопление в организме фармакологического вещества. Это характерно для длительно действующих препаратов, которые медленно выделяются или стойко связываются в организме(сердечные гликозиды, наперстянка). Функциональная кумуляция – при которой накапливается эффект, а не вещество.(при алкоголизме нарастающие изменения функций ЦНС приводят к развитию белой горячки. Этиловый спирт быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь егонейротропные эффекты).

Привыкание-снижение эффективности веществ при их повторном применении. Оно может быть при уменьшении всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и повышением интенсивности его введения. Возможно, что привыкание к ряду веществ обусловлено снижением чувствительности к ним рецепторных образований или уменьшением их плотности в тканях. В случае привыкания для получения исходного эффекта дозу препарата необходимо повысить или одно вещество заменять другим.

Тахифилаксия- особый вид привыкания. Привыкание развивающееся очень быстро, иногда после первого введения вещества.

Лекарственная зависимость- развивается к некоторым веществам, при повторном их введении. Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных ощущений и переживаний, в том числе возникших при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. В случае психической лекарственной зависимости прекращение введения препарата вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ (героин, морфин). Это более выраженная степень зависимости. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными и часто серьезными соматическими нарушениями, связанными с расстройствами функций многих систем организма вплоть до смертельного исхода.

23. Лекарственная аллергия. Отличия аллергического действия лекарств от токсического. Особенности проявления аллергии у стоматологических больных, пути профилактики и лечение.

Лекарственная аллергия не зависима от дозы вводимого вещества. Лекарственные средства выступают в роли антигенов. Выделяют 4 типа лекарственных аллергий.

Тип 1. Немедленная аллергия. Данный тип гиперчувствительности связан с вовлечением реакцию IgE-антител. Проявляется это крапивницей, сосудистым отеком, ринитом, бронхоспазмом, анафилактическим шоком. Такие реакции возможны при применении пенициллинов, сульфаниламидов.

Тип 2. При этом типе лекарственной аллергии IgG- IgM-антитела, активируя систему комплимента взаимодействуют с циркулирующими клетками крови и вызывают их лизис. (например, метилдофа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин – тромбоцитопеническую пурпуру.

Тип 3.В развитии данного типа принимают участие IgG, IgM, IgE антитела. Комплекс Антиген-Антитело-комплимент взаимодействует с сосудистым эндотелием и повреждает его. Возникает сывороточная болезнь, проявляющаяся крапивницей, артралгией, артритом, лимфаденопатией, лихорадкой. Могут вызвать: пенициллины, сульфаниламиды, иодиды.

Тип 4.В данном случае реакция опосредуется через клеточные механизмы иммунитета, включающие сенсибилизированные Т-лимфоциты и макрофаги. Возникает при местном нанесении вещества и проявляется контактным дерматитом.

Дата добавления: 2015-08-14 | Просмотры: 1407 | Нарушение авторских прав

| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | 25 | | | | | |

Действие лекарственных препаратов в большой степени определяется их дозой.

Доза (dosis, прием, порция) - это количество лекарства, вводимого в организм. Поэтому необходимо правильно определять дозу. При увеличении дозы эффект, как правило, возрастает до определенного максимума.

В зависимости от дозы лекарства могут меняться скорость развития эффекта, его продолжительность, выраженность, а иногда и характер действия. Так, каломель действует в малых дозах желчегонно, в средних дозах мочегонно, в больших дозах слабительно. Следовательно, с увеличением дозы происходят не только количественные изменения.

Дозирование лекарств следует осуществлять с учетом пути введения, вида, возраста животных, особенностей назначаемого средства, состояния больного и цели назначения препарата. Лекарственные средства дозируются в весовых единицах (г, мг, мкг), в объемных единицах (мл, капли) и в единицах активности (ME - международная единица).

В зависимости от цели применения принято различать:

· стимулирующие дозы;

· профилактические дозы;

· терапевтические (лечебные) дозы (дозы, применение которых вызывает лечебный эффект).

Терапевтические дозы по силе действия бывают:

· пороговые;

· средние;

· максимальные.

Пороговой дозой называют меньшую дозу, которая оказывает присущее данному лекарству действие.

Максимальной (или высшей) дозой называется типовая предельная доза, дающая терапевтический эффект и принятая фармакопеей.

Врачи обычно работают со средними терапевтическими дозами. Величина этих доз составляет, как правило, 1/3 или 1/2 максимальной терапевтической дозы.

Различают также:

· Токсические дозы - дозы, вызывающие картину отравления.

· Смертельные или летальные дозы , т. е. дозы, вызывающие гибель организма.

В течение всего курса обучения нас будут интересовать, главным образом, терапевтические дозы, т. е. дозы, дающие лечебный эффект. Знание токсических и смертельных доз имеет большое значение при борьбе с отравлениями.

Для обеспечения высокой концентрации лекарства и получения быстрого терапевтического эффекта его вводят в так называемой ударной дозе. Ударная доза превышает максимальную терапевтическую. Ее назначают при первом введении лекарственных препаратов (антибиотики, сульфаниламиды и др.). Затем препараты вводят в средних дозах.

Принято также различать разовую (pro dosi), суточную (pro die), дробную и курсовую дозы.

Разовая доза - это количество применяемого препарата на один прием. При многих патологических состояниях необходимо длительно поддерживать терапевтическую концентрации лекарства в крови, поэтому определяют суточные дозы.

Суточная доза - количество лекарственного препарата, которое нужно принять в течение суток.

Дробная доза - это применение однократной дозы в несколько приемов.

Курсовая доза- количество лекарства, необходимое для лечения конкретного заболевания.

Курсовые лечебные дозы помогают определить необходимое количество препарата на курс лечения.

Безопасность применения каждого препарата можно охарактеризовать понятием - широта фармакологического действия.

Широта фармакологического действия - это диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами. Эта величина у различных препаратов различна и чем она больше, тем безопаснее препарат. Например, широта фармакологического действия тиопентала =1,7, а у предиона она равна 7,0. Оба эти вещества являются неингаляционными наркозными средствами. Естественно, что предион менее опасен, чем тиопентал.

При подборе дозы лекарственного средства важно знать терапевтический индекс его действия.

Под терапевтическим индексом понимается отношение дозы, вызывающей гибель 50% животных (LD 50), к средней дозе (ED 50), вызывающей специфический фармакологический эффект. При большом терапевтическом индексе действия препарата проще подбирать дозу, к тому же в меньшей степени проявляются нежелательные побочные эффекты. Чем больше терапевтический индекс, тем безопаснее лекарственное средство. Например, терапевтический индекс бензилпенициллина выше 100, а у дигитоксина он равен 1,5-2.

Для разных путей введения лекарств принято следующее соотношение доз: внутрь 1, ректально 1,5-2, под кожу 1/3-1/2, внутримышечно 1/3-1/2, внутривенно 1/4 дозы (следует помнить, что эти соотношения весьма относительны).

С учетом вида животных и их живой массы установлено соотношение доз: коровы (500 кг) 1, лошади (500 кг) 1,5, овцы (60 кг) 1/5-1/4, свиньи (70 кг) 1/6-1/5, собаки (12 кг) 1/10.

Для количественной и качественной характеристики действия медикаментов применяют такие понятия, как максимальный лечебный эффект, его вариабельность и избирательность. Действие лекарственного средства во времени можно разделить на латентный период, время максимального лечебного эффекта и его продолжительность. Каждый из этапов обусловлен определенными физико-химическими, физиологическими и биохимическими процессами в клетках и органах.

Так, латентный период определяется в основном путем введения, скоростью всасывания и распределения лекарств в органах и тканях, и в меньшей степени - скоростью биотрансформации и экскреции. Продолжительность действия по преимуществу особенностями депонирования, скоростью вывода медикамента из организма.

Определенная доза (или концентрация) лекарственного средства вызывает в организме фармакологический эффект, который измеряется количественно. Известно правило доз: малые дозы возбуждают функции органов, средние - усиливают их, большие - угнетают и чрезмерные - парализуют.

Эффект действия лекарств зависит от их дозы. В ряде случаев существует прямая зависимость между дозой, концентрацией и эффектом. Однако на практике прямая зависимость между концентрацией вещества в сыворотке и величиной эффекта наблюдается не часто в связи с тем, что на лечебное действие оказывают влияние многие факторы со стороны лекарств и организма. Так, снижение или повышение артериального давления может быть результатом не только дозы, путей введения, фармакокинетических параметров, механизму действия, но и изменением сердечной деятельности, тонуса сосудов, объема циркулирующей крови и нервной регуляции, уровня артериального давления, а также одновременных или последовательных их сочетаний.

Эффект, вызванный определенного дозой лекарственного вещества, зависит также от: количества метаболитов, образующихся в процессе биотрансформации, доли активных изомеров и скорости их метаболизма в печени, реактивности соответствующих рецепторов, характера заболевания и др. В связи с этим кривая "доза - эффект" может быть прямой, изогнутой вверх или вниз, сигмовидного типа. Если вычленить какой-то один компонент, то кривая "доза - эффект" приобретает определенный характер с параметрами, отражающие силу и максимальную эффективность. Во многих биологических системах с увеличением дозы эффект возрастает до определенной величины ("потолка"), дальнейшее увеличение дозы уже не вызывает нарастание эффекта, а нередко, наоборот, уменьшает его. В других случаях определенная доза действует по принципу "все или ничего" (например, судороги, анестезия).

В зависимости от характеристики кривой "доза - эффект" (размещение, угол наклона, форма кривой) можно судить о силе действия лекарств, фармакокинетические показатели (всасывание, распределение, преобразование и вывод), а также о родстве лекарств с рецепторами. Для сравнения силы действия двух и более средств используют относительную силу их действия - определение еквиефективних (эквивалентных) доз. Характер подъема кривой "доза - эффект" характеризует механизм действия лекарств, а максимальный - внутреннюю активность препарата. Анализ кривых "доза - эффект" морфина и бутадиону показывает, что морфин обладает достаточной внутреннюю активность, чтобы снять сильный и слабый боль, тогда как бутадион даже в максимальных дозах способен без выявления токсических проявлений снять только болевой синдром средней тяжести неврологического происхождения.

В связи с существованием индивидуальных различий фармакологические исследования проводят на больших популяциях биологических объектов. Обычно при изучении количественной зависимости "доза → эффект → ответ" определяют ту дозу, которая вызывает эффект у 50% представителей определенной популяции. Это средняя доза, в зависимости от исследуемого эффекта может быть эффективной (DE50). Сравнивая эффективную и ле-

Тальном дозы, можно определить опасность данного препарата с помощью терапевтического индекса (ТУ.

где Те - терапевтический индекс, DL50 - доза вещества, вызывающая гибель половины подопытных животных, DE50 - доза, вызывающая эффект в 50% случаев. Эти результаты получают в опытах на животных, затем экстраполирует на больного.

В случае изменения дозы (концентрации) лекарственного вещества меняется не только эффект, но и скорость его достижения. Таким образом, доза определяет не только количественные, но и качественные изменения фармакологического эффекта.

Доза - количество вещества, вводимого в организм. Обычно лекарственный препарат назначают в терапевтической дозе , вызывающей лечебный эффект . Величина терапевтической дозы может меняться в зависимости от возраста, путей введения лекарственного вещества , желаемого терапевтического эффекта. Различают дозы, назначаемые на один прием - разовые, в течение суток - суточные, на курс лечения - курсовые. Лекарственное средство можно назначать из расчета на 1 кг массы тела или на 1 квадратный миллиметр поверхности тела. Токсическая доза - количество вещества, вызывающее отравление ребенка. Летальная доза вызывает смерть. Терапевтический индекс - показатель широты безопасного действия лекарственного средства. Представляет собой отношение медианной смертельной дозы к медианной эффективной дозе средства (соотношение «риск/выгода»). Понятие введено П. Эрлихом . Препараты с низким терапевтическим индексом (до 10) следует применять с особой осторожностью, препараты с высоким терапевтическим индексом считаются относительно безопасными.

Доза – количество вещества, определяемое в граммах.

Терапевтические: минимальные, средние, высшие.

Токсические – вызывают отравление;

Летальные – вызывают смерть;

2. Антигистаминные средства

Гистамин – синтезирован в 1907году, препараты только в 1937 году появились, а в 1960 годах выявили подтипы рецепторов.

АК гистидин  декарбоксилаза  гистамин

Накопление – гранулы тучных клеток, базофилы.

Является естественным лигандом гистаминовы Н-рецепторов (Н 1 ;Н 2 ;Н 3 ;Н 4)

Локализация гистаминовых рецепторов:

Н 1 – бронхи, кишечник (сокращение), сосуды (расширение), ЦНС

Н 2 – париетальные клетки желудка (повышается выделение HCl), ЦНС

Н 3 – ЦНС, ЖКТ, ССС, ВДП

Н 4 – кишечник, селезенка, тимус, иммуноактивные клетки

Роль гистамина: нейромедиатор; регулятор процессов возбуждения, вестибулярного препарата; функции ССС, терморегуляции; важнейший медиатор аллергических реакций (через Н 1 -рецепторы).

Эффекты гистамина при стимуляции Н 1 -рецепторов

Расширение сосудов и снижение АД, тахикардия

Повышение проницаемости капилляров – отек, гиперемия, боль, зуд

Повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (спазм бронхов), матки

Препараты гистаимна

Гистамина гидрохлорид – в\к, местно мазь, электрофорез (при полиартрите, ревматизме, радикулите, плексите).

Гистоглобулин – п\к, в\м (+иммуноглобулин, натрия тиосульфат) – выработка пр/гистаминных АТ

Бетасерк (Бетагистин) – внутрь – синтетический аналог гистамина – для лечения головокружения

Действует через Н1; Н3 – рецепторы внутреннего уха и вестибулярных ядер ГМ. На Н1 – прямое агонистчиеское действие.  результат – улучшение проницаемости и микроциркуляции капилляров внутреннего уха, кровотока в базиллярной артерии и стабилизация в улитке и лабиринте давления эндолимфы.  Назначают при: лабиринтных и вестибулярных нарушениях; головной боли; головокружениях; боли и шуме в ушах; тошноте, рвоте, прогрессирующем снижением слуха; синдроме и болезни Меньера; в комплексной терапии посттравматической энцефалопатии, вертебробазилярной недостаточности, атеросклерозе ГМ.

Антигистаминные средства

Блокаторы Н 1 – рецепторов

Поколение:

Дифенгидрамин (Димедрол)

Клемастин (Тавегил)

Хлоропирамин (Супрастин)

Прометазин (Дипразин, Пипольфен) – производные Фенотиазина

Квифенадин (Фенкарол)

Мебгидролин (Диазолин)

Поколение:

Лоротадин (Клоретин)

Эбастин (Кестин)

Цетиризин (Зиртек)

Поколение:

Дезлоратадин (Эриус)

Фексофенадин (Телфаст)

Н 1 - блокаторы 1 поколения:

Механизм действия:

Конкурентный антагонист с гистамином за Н1-рецепторы

Меньший аффинитет к рецепторам (не способны вытеснить гистамин из связи с рецептором)

Блокируют свободные рецепторы

Для купирования острых АЛР легкой степени тяжести или для профилактики

Можно использовать и в экстренных случаях, т.к. можно парентерально вводить

Особенности:

Проникают ГЭБ – седация, пр/рвотное действие (Фенкарол – дневной, повышает активность диаминоксидазы; Диазолин – слабый, 24-48часов действует)

Слабое сродство к Н 1 -рецепторам

Блок рецепторов других медиаторов (М-ХР; АР; СР (побочные эффекты и применение по другим показаниям)

Короткое действие (искл.Диазолин)

Блок натриевых каналов (местноанестезирующее действие)

Недостатки, побочные эффекты:

Низкая БД – 40%. Высокая степень прохождения через печени.

Прием пищи ухудшает всасывание

Сонливость, слабость

Тахикардия, сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания

Обострение глаукомы

Сгущение бронхиального секрета

Гипотония

Онемение слизистой рта

Привыкание (тахифилаксия)

Потенцирующее действие (алкоголь!)

Показания к применению:

АЛР немедленного типа: крапивница, кожный зуд, отек Квинке (ангионевротический отек)

АЛР конъюнктивит

АЛР ринит

Поллиноз

Дерматит

Применение по другим показаниям:

Доксиламин (Донормил) – снотворный эффект

Ципрогептадин (Перитол) – блокатор серотониновых рецепторов, при мигрени

Гидроксизин (Атаракс) – анксиолитик, транквилизатор при тревоге, страхе

Противопоказания:

Работа, требующая повышенного внимания и концентрации

Гиперплазия предстательной железы

Нарушение оттока мочи

Глаукома

АЛР на АГ препараты в анамнезе

Беременность и лактация

Н 1 -блокаторы 2 поколения

Минимальная седация высокое сродство к Н 1 -рецепторам, аллостерическое взаимодействие, не вытесняется гистамином

Пролонгированное действие (24ч.)

Не блокируют М-ХР; СР

Реже привыкание

БД высокая – 90%

Недостатки:

Кардиотоксичность (блок К-каналов – нарушение ритма сердца)

Отсутствие парентеральных форм

Н 2 -блокаторы 3 поколения

Активные метаболиты ЛС 2 поколения.

Не метаболизируются, фарм.эффект не зависит от индивидуальных особенностей и приема пищи.

Большая стабильность и воспроизводимость эффекта.

Нет кардиотоксичности.

Фексофенадин (Телфакс) - Н 1 -блокатор + стабилизатор мембран тучных клеток. Препятствует высвобождению гистамина и других медиаторов аллергии, внутрь 2р/сут, противопоказан до 12 лет.

Стабилизаторы мембран тучных клеток (препятствующие дегрануляции)

Угнетают ток ионов Ca 2+ и снижение их концентрации в тучных клеток

Препятствуют выделению медиаторов аллергии и воспаления (+противовоспалительное действие)

Для предупреждения приступов БА

При аллергических реакциях

Стабилизаторы мембран тучных клеток:

Кромогликат натрия (Интал, Кромолин) – ингаляции, гл.капли, спрей для носа. ТЭ через 1 месяц, 4-8 раз в сутки, ПД – 4 раза в сутки.

Недокромил-натрий (Тайлед) + противовоспалительный и бронхорасширяющий эффект. ТЭ-через 1 неделю, более эффективен (6-10раз), 4-6р/сут, ПД (поддерживающее доза)-2р/сут.

Кетотифен (Задитен) – внутрь 2 раза в день (+ Н 1 -блокатор), возможно сочетание с β-миметиками. ТЭ - через 1-2 месяца.

Эти препараты снижают потребность в бронхорасширяющих препаратах и глюкокортикоидах.

Комбинированные препараты:

Интал + Фенотерол = Дитэк

Интал + Сальбутамол = Интал плюс

3.Противосифилитические в уч-ке

И условий применения

Зависимость действия лекарственных средств от их химического строения и физических свойств. Свойства лекарственных средств во многом зависят от их физических свойств и химического строения. Химическое строение вещества определяет, с каким из рецепторов оно может взаимодействовать, насколько прочной, специфичной и полной будет их связь (например, L(-)-адреналин значительно активнее D(+)-адреналина по влиянию на уровень артериального давления, так как пространственное расположение элементов молекулы в левовращающем изомере способствует более полному соединяется этого изомера с адренорецептором). Действие лекарственного препарата будет также меняться в зависимости и от его физических и физико-химических свойств: растворимости в воде, жирах, степени измельченности, летучести, степени ионизации (например, лучше всасывается в желудочно-кишечном тракте двухвалентное железо; ингаляционные средства для наркоза, хорошо растворимые в липидах, легко проходят через гематоэнцефалический барьер и оказывают свое действие на ткани мозга).

Дозы лекарственных средств. Виды доз. Зависимость действия лекарственных средств от дозы.Доза - этоопределенное количество лекарства, вводимое в организм. Обозначают дозу в граммах или долях грамма. Для более точной дозировки лекарственных средств их количество рассчитывают на 1 кг массы тела (например, мг/кг; мкг/кг). В отдельных случаях вещества дозируют, исходя из величины поверхности тела (на 1 м 2).

Количество вещества на один прием - это разовая доза , на сутки - суточная , на курс лечения - курсовая .

Терапевтические дозы:

1. Минимальная терапевтическая (минимально действующая, пороговая) доза - минимальное количество лекарственного препарата, вызывающее терапевтический эффект;

2. Средняя терапевтическая доза - диапазон доз, в которых лекарство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных;

3. Высшая терапевтическая доза - максимальное количество препарата, не вызывающее токсическое действие.

Токсическая доза - это доза, в которой лекарственное вещество оказывает опасные для организма токсические эффекты. Минимальная токсическая доза – это доза, вызывающая начальные проявления интоксикации.

О смертельных дозах чаще говорят в эксперименте. Для количественной характеристики смертельной дозы наиболее часто используют показатель LD 50 (доза, введение которой вызывает гибель 50% подопытных животных).

При необходимости быстрого создания высокой концентрации лекарственного вещества в организме первая доза (ударная ) превышает последующие.

Для оценки терапевтической ценности лекарственного средства используется терапевтический индекс (отношение смертельной дозы LD 50 и средней терапевтической дозы). Широта терапевтического действия - диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами.

Величина введенной дозы является одним из важнейших факторов, определяющих скорость развития эффекта, его выраженность и длительность. Выдающийся ученый эпохи Возрождения Парацельс говорил на этот счет: «Dosis sola facit venenum» (Только доза делает вещество ядовитым). Нередко от величины дозы могут зависеть и качественные характеристики эффекта (например, натрия оксибутират в малых дозах оказывает обезболивающее и седативное действие, в средних дозах - противосудорожное и снотворное действие, в больших дозах - наркозное действие). Концентрация лекарственного вещества в средах организма пропорциональна его дозе, поэтому фармакологический эффект возрастает с увеличением дозы. Однако концентрация лекарственного вещества в организме зависит и от особенностей его фармакокинетики, поэтому фармакологический эффект связан с дозой не обязательно прямо пропорционально. Чаще встречается сигмоидная (S – образная), гипер- и параболическая зависимость (рис 3.).

Рис 3. Формы кривых, отражающих зависимость между фармакологическим эффектом и дозой (концентрацией) лекарства:

гиперболическая (1), прямолинейная (2), параболическая (3), сигмоидная (4) зависимость.

Для выбора того или иного лекарственного средства в определенной дозе врач должен знать его фармакологическую активность и максимальную эффективность (рис. 4). Активность лекарства оценивают по дозе (концентрации), необходимой для получения фармакологического эффекта, равного 50% от максимального. Эффективность лекарства оценивают по выраженности фармакологического эффекта.

Рис.4 Кривые доза – эффект, отражающие различную фармакологическую активность и максимальную эффективность лекарств.

1 – лекарство с самой высокой активностью и самой низкой эффективностью;

4 – лекарство с самой низкой активностью;

2,3,4 – лекарства с одинаковой эффективностью.

Значение индивидуальных особенностей организма и его состояния для проявления действия лекарственных средств.

Возраст. Интенсивность метаболизма лекарственных средств меняется с возрастом. У детей выделяют несколько временных периодов, значительно различающихся особенностями фармакокинетики и фармакодинамики. В связи с этим были выделены:

1. Перинатальная фармакология - область фармакологии, которая изучает особенности влияния лекарственных средств на плод от 24 недель и новорожденного – до 4 недель.

2. Педиатрическая фармакология - область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм.

У новорожденных и детей первых лет жизни снижена скорость всасывания лекарственных средств, связывающая способность белков, интенсивность метаболизма и выведения. Чувствительность рецепторов к лекарственным препаратам и объем их распределения, напротив, повышены. Все эти факторы определяют высокую чувствительность новорожденных и детей первых лет жизни к лекарственным средствам. У детей после 5 лет основные клинико-фармакологические параметры мало отличаются от таковых у взрослых.

В Государственной фармакопее представлены таблицы высших разовых и суточных доз ядов и сильнодействующих веществ для детей разного возраста. Для несильнодействующих веществ расчет упрощен: на каждый год жизни ребенка назначается 1/20 дозы взрослого.

3. Гериатрическая фармакология изучает особенности действия и применения лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста. У лиц данной возрастной группы отмечается замедление скорости печеночного метаболизма и снижение экскреторной активности почек. В связи с этим у них повышена чувствительность к лекарственным веществам, поэтому требуется корректировка доз большинства лекарств. Пациентам старше 60 лет рекомендуется снижать дозы большинства лекарственных средств на 1/3 – 1/2.

Пол . Различия в действии лекарственных средств, обусловленные полом, в определенной степени связаны с влиянием половых гормонов на взаимодействие лекарств с рецепторами и процессы метаболизма. Известно, например, что мужской пол более устойчив к действию никотина, стрихнина и др., а женский – к действию морфина, кокаина, солей свинца и др.

Генетические факторы . В настоящее время выделилась область фармакологии, занимающаяся исследованием роли генетического фактора в чувствительности организма к лекарственным средствам – фармакогенетика. Установлено, что различная переносимость лекарственных средств разными больными зачастую определяется генетическими факторами. Например, представители желтой расы более чувствительны к воздействию β-блокатора пропранолола, чем представители белой расы. Многие атипичные реакции на лекарства обусловлены наследственной недостаточностью ферментов, участвующих в процессах биотрансформации. Иногда имеет место врожденная извращенная реакция или повышенная чувствительность на те или иные лекарственные средства (идиосинкразия).

Состояние организма также оказывает влияние на действие лекарственных препаратов. Основоположник отечественной школы фармакологов Н.П. Кравков считал, что «одно и то же вещество при различных условиях …, при различной температуре, при различных состояниях организма может оказаться то лекарством, то ядом». Некоторые вещества действуют только в условиях патологии (жаропонижающие средства, антидепрессанты и другие). Лекарства, стимулирующие те или другие функции, более эффективны при их угнетении (психостимуляторы, гормоны и др.). Больные с патологией печени и/или почек более чувствительны к действию лекарственных средств вследствие замедления процессов биотрасформации и экскреции, соответственно.

Суточные ритмы . Направление фармакологии, названное хронофармакологией, изучает зависимость фармакологического эффекта от суточного периодизма. Установлены, что эффекты лекарственных средств наиболее выражены в период максимальной активности (глюкокортикоиды наиболее активны в 5-7 часов, инсулин – 8-13 часов, гистамин – в 21-24 часа). С другой стороны, сами лекарства могут влиять на фазы и амплитуду суточного ритма.