Реабсорбция ионов натрия в разных отделах нефрона. Клиренс вещества. Клиренс почечный Клиническое значение клиренс-тестов

Клиренс (англ. clearence - очищение) - показатель скорости очищения плазмы крови, других сред или тканей организма, т.е. это объем плазмы, полностью очищающийся от данного вещества за единицу времени:

Поскольку за элиминацию лекарственных веществ отвечают в основном почки и печень , для ее количественной характеристики можно использовать такой показатель, как клиренс. Так, независимо от того, какими механизмами выводится то или иное вещество почками (фильтрация, секреция, реабсорбция), в целом о почечной экскреции этого вещества можно судить по тому, насколько снижается его сывороточная концентрация при прохождении через почки. Количественным показателем степени удаления вещества из крови служит коэффициент экстракции Е (для процессов, подчиняющихся кинетике первого порядка, он постоянен):

Е = (Ca-Cv) / Ca,

где Са - сывороточная концентрация вещества в артериальной крови,

Cv - сывороточная концентрация вещества в венозной крови.

Если кровь при прохождении через почки полностью очищается от данного вещества, то Е = 1.

Почечный клиренс Clпоч равен:

где Q - почечный плазмоток,

Е - коэффициент экстракции.

Специальные клиренс-тесты используются преимущественно для распознавания нарушения функций почек и печени. Гиперлипидемия IV типа: кинетические исследования

Почечный клиренс какого-либо вещества В равен отношению скорости выделения этого вещества с мочой к его концентрации в плазме крови:

С в = ---------- (мл/мин), (1)

где Св - клиренс, Мв и Пв - содержание в моче (М) и плазме (П) крови соответственно, V - объем мочи, образующейся за 1 мин.

Путем простого преобразования уравнения (1) получаем Св х Пв = Мв х V (количество вещества/время) (2)

Отсюда видно, что формула для расчета клиренса выведена на основании уравнивания количества вещества, удаляемого из плазмы крови за единицу времени (Св. Пв) , и количества вещества, выделяемого за это же время мочой (Мв. V). Иными словами, почечный клиренс отражает скорость очищения плазмы от того или иного вещества. Этот показатель измеряется в мл/мин, и поэтому его можно рассматривать как "объемную скорость очищения" плазмы от определенного вещества.

Таким образом, клиренс какого-либо вещества количественно равен объему плазмы, полностью очищающему от этого вещества почками за 1 мин.

Такое определение довольно удобно для описания уравнения (1), однако оно точно отражает фактическое положение вещей лишь в двух случаях. Дело в том, что обычно не происходит полного очищения какой-либо части почечного кровотока; напротив, происходит частичное очищение всей проходящей через почки крови. В то же время существуют два вещества, от которых определенный объем плазмы действительно полностью очищается. Эти два исключения имеют особое значение для гипотезы мочеобразования и служат основой для общей оценки функции почек.

1. Клиренс инулина соответствует скорости клубочковой фильтрации, т.е. части общего почечного плазмотока, фильтруемой в мочевыводящие канальцы.

2. Клиренс парааминогиппуровой кислоты (ПАГ) почти достигает максимально возможного значения, т.е. практически равен величине общего почечного плазмотока.

Гомеостатические функции почек

Почки участвуют в регуляции:

1.Объема крови и других жидкостей внутренней среды.

2.Постоянства осмотического давления крови, плазмы, лимфы и других жидкостей тела.

3. Ионного состава жидкостей внутренней среды и ионного баланса организма (Na + , К + , Cl _ , Р _ , Ca +).

4. В поддержании кислотно-щелочного равновесия.

5. Экскреции избытка органических веществ, поступающих с пищей, или образовавшихся в ходе метаболизма (глюкоза, аминокислоты).

6. Экскрекции конечных продуктов азотистого обмена и чужеродных веществ.

7. В поддержании артериального давления (ренин-ангиотензин-альдостероновая система).

8. Секреции ферментов и физиологически активных веществ (ренин, брадикинин простагландины, урокиназа, витамин Д 3).

9. Участвуют в регуляции эритропоэза (эритропоэтин).

10 В почках синтезируется - урокиназа, которая участвует в фибринолизе.

Таким образом - почки являются органом участвующими в обеспечении постоянства основных физико-химических констант крови и других жидкостей внутренней среды организма, циркуляторного гомеостаза, регуляции обмена различных органических веществ.

Особенности выведения лекарств у детей

Оба экскреторных процесса в почках новорожденных осуществляются в значительно меньшей степени, чем у более старших детей и взрослых. Меньшая скорость клубочковой фильтрации (30-40% у доношенных новорожденных от таковой у взрослых) объясняется особым строением клубочков почек, меньшим процентом объема сердечного выброса, поступающего в почки, более низким артериальным давлением, большей резистентностью почечных сосудов. Меньшая секреция в канальцах почек (20-30% от уровня взрослых у доношенных новорожденных) связана с незрелостью соответствующих систем активного транспорта кислот и оснований. Скорость клубочковой фильтрации по экскреции инулина достигает уровня таковой у взрослых к 2,5-5 мес. Канальцевая секреция по элиминации парааминогиппуровой кислоты становится равной таковой у взрослых в возрасте 7 мес. Следует помнить, что нарушения кровоснабжения, доставки кислорода к почкам (из-за сердечной, дыхательной недостаточности или падения артериального давления) отрицательно сказываются на выделительной функции почек, и чем моложе ребенок, тем в большей степени.

Медленные процессы фильтрации и секреции являются причиной замедленной экскреции многих ЛС почками у новорожденных и детей первых месяцев жизни, более длительного, чем у взрослых, поддержания их постоянной концентрации в плазме крови. Однако менее развитый процесс активной реабсорбции в этом возрасте может отчасти способствовать ускоренному выведению отдельных веществ.

Скорость элиминации лекарственного средства пропорциональная его концентрации в плазме крови, при этом коэффициент пропорциональности называется клиренсом. Клиренс – мера способности организма элиминировать лекарство. Он представляет собой соотношение скорости элиминации (V) к концентрации (С) лекарства в биологических жидкостях (CL=V/C). Этот показатель выражается в литрах в час (л/час). Скорость элиминации лекарственного вещества определяет почечный клиренс. Скорость метаболизма лекарств определяет метаболический клиренс.

Период полувыведения (Т1/2) – время, в течение которого концентрация препарата в плазме уменьшается вдвое. Этот показатель не полностью отражает процесс выведения лекарственных веществ, т.к., например, при снижении кровотока в почках или недостаточности механизмов всасывания лекарств возможно снижение объёма распределения и клиренса лекарственного вещества, а период полувыведения может не измениться. В таком случае ориентация только на этот показатель может привести к передозировке препарата.

Основная цель фармакокинетических исследований – это количественный анализ и описание процессов всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ из организма. Использование указанных данных о препарате, зная его метаболический и экскреторный клиренс, врач может обеспечить оптимальное дозирование лекарственного вещества каждому больному. Подбор самого препарата определяется, прежде всего, его механизмом действия (специфичность эффекта) и токсичностью (безопасность использования), что будет рассмотрено в разделе, посвящённом фармакодинамике лекарственных средств.

Почечный клиренс - это мера объема плазмы крови, которая очищается от лекарственного вещества в единицу времени почками: Cl (мл/мин) = U × V/P, где U - концентрация ЛС в мл мочи, V – объем мочи, выделяемой в мин и P = концентрация ЛС в мл плазмы.

Механизмы почечного клиренса и их характеристика:

1. Фильтрация : ЛС, выделяемое Только фильтрацией {инсулин} будет иметь клиренс, равный СКФ (125-130 мл/мин)

Определяется: почечным кровотоком, несвязанной фракцией ЛС и фильтрационной способностью почек.

Большинство препаратов имеет низкие молекулярные массы и поэтому свободно фильтруется от плазмы в клубочке.

2. Активная секреция : ЛС, выделяемое Фильтрацией и полной секрецией {парааминогиппуриевая кислота}, будет иметь клиренс, равный почечному плазменному клиренсу (650 мл/мин)

Почечный каналец содержит две транспортных системы , которые могут выделить препараты в ультрафильтрат, одна для органических кислот и другая для органических оснований. Эти системы требуют энергии для активного транспорта против градиента концентраций; они – место конкуренции за переносчика одних лекарственных веществ с другими.

Определяется: максимальной скоростью секреции, объемом мочи

3. Реабсорбция : значения клиренса между 130 и 650 мл/мин предполагают, что ЛС Фильтруется, выделяется, и частично повторно реабсорбируется

Реабсорбция происходит на протяжении всего почечного канала и зависит от полярности ЛС, реабсорбируются неполярные, липофильные.

Определяется: величиной рН первичной и ионизацией ЛС

Ряд таких показателей как Возраст, совместное употребление нескольких лекарственных препаратов, болезни значительно влияют на почечный клиренс:

А) почечная недостаточность ® уменьшение клиренса ЛС® высокий уровень ЛС в крови

Б) гломерулонефрит ® потеря сывороточного белка, который обычно был доступен и связывал ЛС ® увеличение уровня свободной фракции ЛС в плазме

Факторы, влияющие на почечный клиренс лекарств. Зависимость клиренса от физико-химических свойств лекарственных средств.

Факторы, влияющие на почечный Cl :

А) гломерулярная фильтрация

Б) скорость почечного кровотока

В) максимальная скорость секреции

Г) объём мочи

Д) фракция несвязанная в крови

Зависимость почечного клиренса от физико-химических свойств ЛВ:

Общие закономерности: 1) полярные ЛС не реабсорбируются, неполярные – реабсорбируются 2) ионные ЛС секретируются, не ионные – не секретируются.

I. Неполярные неионогенные вещества: фильтруются только в несвязанных формах, не секретируются, реабсорбируются

Почечный клиренс мал и определяется: а) фракцией ЛС, несвязанной в крови б) объемом мочи

II. Полярные неионогенные вещества: фильтруются в несвязанной форме, не секретируют, не реабсорбируются

Почечный клиренс высокий, определяется: а) фракцией ЛС, несвязанной в крови б) скоростью гломерулярной фильтрации

III. Ионизированные в моче неполярные в неионной форме: фильтруются, активно секретируются, неполярные реабсорбируются

Почечный клиренс определяется: а) фракцией ЛС, несвязанной в крови б) фракцией ЛС, ионизированной в моче в) объемом мочи

IV. Ионизированные в моче полярные в неионизированном виде: фильтруются, активно секретируются, не реабсорбируются

Почечный клиренс определяется: а) почечным кровотоком и скоростью гломерулярной фильтрации б) максимальной скоростью секреции

Печеночный клиренс лекарств, его детерминанты и ограничения. Энтерогепатический цикл лекарственных средств.

Механизмы печеночного клиренса:

1) метаболизм (биотрансформация) путем окисления, восстановления, алкилирования, гидролиза, коньюгации и т. д.

Основная стратегия метаболизма ксенобиотиков: неполярные вещества ® полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой.

2) секреция (выведение нетрансформированных веществ в желчь)

Только полярные вещества с молекулярной массой > 250 активной транспортируются в желчь (органические кислоты, основания).

Детерминанты печеночного клиренса:

А) Скорость кровотока в печени

Б) Максимальная скорость экскреции или метаболических превращений

В) Km – константа Михаэлиса

Г) Несвязанная с белком фракция

Ограничения печеночного клиренса:

1. Если Vmax/Km велико → Cl печ = скорости кровотока в печени

2. Если Vmax/Km средние величины → Cl = сумма всех факторов

3. Если Vmax/Km мало → Cl печ мал, ограничен

Энтерогепатический цикл ЛС - Ряд препаратов и продуктов их превращения в значительном коли­честве выводится с желчью в кишечник, откуда частично выводится с экс­крементами, а частично - Повторно всасывается в кровь , вновь попадает в печень и выводится в кишечник.

Печеночная элиминация препаратов может быть значительно изменена Болезнью печени, возрастом, диетой, генетикой, продолжительность назначения лекарственных средств (например, вследствие индукция печеночных ферментов), и других факторов.

Факторы, изменяющие клиренс лекарственных веществ.

1. Взаимодействия ЛС на уровне: почечной секреции, биохимической трансформации, явлений ферментативной индукции

2. Болезни почек: нарушения кровотока, острые и хронические поражения почек, исходы длительных почечных заболеваний

3. Болезни печени: алкогольный цирроз, первичный цирроз, гепатиты, гепатомы

4. Болезни ЖКТ и эндокринных органов

5. Индивидуальная непереносимость {отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина}

Ограниченная доступность пролактина человека препятствует ши­роким исследованиям скорости метаболического клиренса этого гормона. Данные, полученные с помощью меченого пролактина, свидетельствуют о том, что скорость его метаболического клиренса составляет примерно 40 мл/м 2 в 1 мин или около Уз таковой СТГ . Почки определяют приблизительно 25% клиренса пролак­тина, а остальная его часть, как считают, осуществляется печенью. Период полужизни пролактина в плазме равен примерно 50 мин, т. е. почти в 3 раза превышает таковой СТГ. Скорость секреции пролактина, вычисляемая на основании результатов изучения ме­таболического клиренса, составляет примерно 400 мкг в сутки, Регуляция секреции

В отличие от того что наблюдают в отношении других гормонов передней доли гипофиза, нейроэндокринная регуляция продукции пролактина имеет в основном ингибиторный характер. Нарушение целостности гипоталамо-гипофизарной оси, будь то вследствие перерезки ножки гипофиза, разрушения гипоталамуса или пере­садки гипофиза (у экспериментальных животных) в другую об­ласть организма, приводит к повышению секреции пролактина. Выделение гипоталамического ингибитора (пролактинингибирующий фактор, или ПИФ) находится под дофаминергическим контролем и, по мнению некоторых исследователей, им может быть сам дофамин. Дофамин обнаруживается в крови воротных сосу­дов гипофиза крыс и связывается со специфическими рецепторами на лактотрофах, что приводит к непосредственному торможению секреции пролактина. Однако дофамин, образующийся вне мозга, по-видимому, играет минимальную роль в регуляции секреции пролактина.

Как и в отношении гормона роста, существует двойная регуля­ция секреции пролактина: стимулирующий и тормозной компо­ненты. Вначале стимулирующим фактором, выделение которого контролируется серотонинергическими механизмами, принято было считать ТРГ, столь же сильно стимулирующий секрецию пролак­тина, что и ТТГ. Рецепторы лактотрофов связывают ТРГ, который активирует аденилатциклазу и увеличивает как синтез, так и се­крецию пролактина. Однако опосредуемая нейроэндокринными механизмами секреция пролактина и ТТГ чаще не совпадает, чем оказывается согласованной; например, при охлаждении повыша­ется секреция ТТГ, но не пролактина, а у кормящей женщины, а также при стрессе повышается секреция пролактина, но не ТТГ. Эти данные свидетельствуют о том, что пролактинстимулирующим фактором является не ТРГ. Отличный от ТРГ гипоталамический фактор, стимулирующий секрецию пролактина, уже описан, но его структура и физиологическая роль еще ждут своей оценки .

Факторы, влияющие на секрецию пролактина, перечислены в табл. 7-5. К физиологическим стимулам, кроме упомянутых бе­ременности и кормления грудью, относятся раздражение соска молочной железы как у мужчин, так и у женщин и половые сно­шения (что отчасти также связано с раздражением соска молочной железы). Легко можно наблюдать повышение секреции пролакти­на во время сна, начинающееся через 60-90 мин после засыпа­ния. Вспышки секреции пролактина продолжаются в течение все­го периода сна, что обусловливает максимальное содержание гор­мона в плазме через 5-8 ч после засыпания. В отличие от того что наблюдают в отношении СТГ, секреция пролактина проис­ходит не во время глубокого сна (стадии III и IV) (см. рис. 7- 8). Напряженная физическая работа также стимулирует секрецию пролактина, возможно, с помощью тех же механизмов, которые участвуют в стимуляции секреции СТГ, поскольку, подобно секреции последнего, выделение пролактина стимулируется в условиях гипогликемии и часто тормозится в условиях гипергликемии.

Таблица 7-5. Факторы, влияющие на секрецию пролактина

1 Эффект наблюдается не всегда

На секрецию пролактина влияют многие гормоны. Эффекты эстрогенов замыкаются непосредственно на лактотрофах, заклю­чаются в повышении как исходной, так и стимулируемой секреции и могут наблюдаться в течение 2-3 дней. Глюкокортикоиды сни­жают реакцию пролактина на ТРГ, причем их действие также локализуется на уровне гипофиза. При введении тиреоидных гор­монов не изменяется исходный уровень пролактина, но подавля­ется его реакция на ТРГ. Эта реакция усиливается при гипотиреозе, снижается при гипертиреозе и нормализуется при адекватном лечении этих состояний. У небольшого числа больных с первич­ным гипотиреозом отмечается гиперпролактинемия, а у некото­рых - и галакторея.

Уровень пролактина изменяется под влиянием разнообразных средств, обладающих нейрофармакологической активностью . Все вещества, повышающие дофаминергическую активность, на­пример L-дофа (предшественник), бромокриптин и апоморфин (дофаминергические агонисты), а также сам дофамин, подавляют секрецию пролактина. Дофамин влияет непосредственно на гипо­физ, тогда как другие агенты действуют как на гипофизарном, так и на центральном уровнях. Антагонисты рецепторов дофамина, к которым относятся прежде всего нейролептики, фенотиазины [хлорпромазин (аминазин), прохлорперазин] и бутирофенолы (галоперидол), повышают уровень пролактина и иногда вызывают галакторею. Пролактинповышающие эффекты этих соединений тесно коррелируют с их антипсихотической активностью , хотя максимальная стимуляция секреции пролактина наблюдается под влиянием более низких доз, чем те, которые необходимы для воспроизведения психотропных эффектов, несмотря на данные, указывающие на различия дофаминовых рецепторов в гипофизе и ЦНС [.86]. Сходным стимулирующим действием обладает и ре­зерпин, снижающий запасы катехоламинов в ЦНС.

G-аминомасляная кислота (ГАМК) непосредственно не влияет на секрецяю пролактина, но недавно полученный аналог ГАМК мусцимол, проникающий через гематоэнцефалический барьер после системного введения, стимулирует выделение про­лактина . Влияние гистамина на секрецию пролактина изу­чено недостаточно. Циметидин, блокатор гистаминовых Н2-рецепторов, равно как и сам гистамин, стимулируют выделение пролакти­на, действуя опосредованно через центральные механизмы, что указывает на сложную роль этого нейротрансмиттера . Поскольку блокаторы серотониновых рецепторов угнетают реак­ции пролактина на стресс и кормление грудью, считается, что в этих реакциях принимают участие и серотонинергические меха­низмы. Опиаты и эндорфины повышают секрецию пролактина .

Усиление секреции пролактина при хирургическом стрессе наиболее отчетливо проявляется в условиях операций, производи­мых под общей анестезией, и эта реакция частично (хотя и не полностью) может быть результатом применения определенного анестезирующего средства. Повышение секреции пролактина, на­блюдаемое после травм грудной клетки и операций на органах грудной полости, также может обусловливаться не только стрес­сорными механизмами, но и стимуляцией афферентных нервов, отходящих от области соска молочной железы.

У 65% больных с хронической почечной недостаточностью, на­ходящихся на гемодиализе, встречается гиперпролактинемия, при­чем у женщин при этом часто развивается галакторея .

У таких больных обнаруживают нарушение реакций пролактина на кратковременное дофаминергическое угнетение, а также на стимуляцию ТРГ и хлорпромазином (аминазин). Хотя при; уремии тормозится метаболический клиренс пролактина, но по­вышается скорость его секреции, что свидетельствует о наруше­нии в системе обратной связи . Пересадка почки обычно со­провождается нормализацией уровня пролактина.