Синдром костелло описание. Случай редкого заболевания у новорожденного ребенка. Что такое синдром Костелло

Клиническая диагностика редкого наследственного заболевания - синдрома Костелло

Т.Н. Васина, Т.И. Зубцова, С.Н. Ставцева, Т.А. Кирсанова

Clinical diagnosis of a rare inherited disease: Costello syndrome

T.N. Vasina, T.I. Zubtsova, S.N. Stavtseva, T.A. Kirsanova

Орловский медицинский институт

Представлены данные литературы и собственное клиническое наблюдение ребенка с синдромом Костелло. Чрезвычайно редкий генетический синдром характеризуется упорной дисфагией, требующей постановки зонда или гастростомы; задержкой постнатального развития; характерными чертами лица; избыточной складчатостью кожи; глубокими кожными складками на ладонях и подошвах; гиперпигментацией кожи; наличием папиллом преддверия носа и вокруг рта; задержкой интеллектуального развития.

Ключевые слова: дети, синдром Костелло, дисфагия, гиперскладчатость кожи, задержка физического развития.

The authors give the data available in the literature and their clinical observation of a child with Costello syndrome. The extremely rare genetic syndrome is characterized by persistent dysphagia that requires tube insertion or gastrostomy, by postnatal growth retardation, characteristic facial features; hyperrugosity of the skin; deep skin folds on the palms and soles, skin hyperpigmentation, papillomas of the nasal vestibule and around the mouth, and intellectual retardation.

Key words: children, Costello syndrome, dysphagia, hyperrugosity of the skin, physical retardation.

Синдром Костелло - чрезвычайно редкое генетическое заболевание, впервые описанное доктором Д. Костелло из Новой Зеландии в 1977 г. В настоящее время в мире зарегистрировано около 300 пациентов с этим синдромом. Встречаемость его составляет 1 на 24 млн человек, т.е. ежегодно в мире рождаются примерно 10 детей с синдромом Костелло. Возникновение заболевания связывают с мутацией гена HRAS (хромосомная локализация 11р13.3), который кодирует синтез сверхактивного белка HRAS, влияющего на рост и деление клеток. При синдроме Костелло в тканях происходит непрерывное активное клеточное деление, способствующее формированию доброкачественных и злокачественных опухолей.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным путем. На сегодняшний день большая доля пробан-

Ros Vestn Perinatol Pediat 2010; 5:27-30

Адрес для корреспонденции: Васина Тамара Николаевна - к.м.н., доц., зав. каф. детских болезней с курсом детской хирургии Орловского медицинского института

Зубцова Татьяна Ивановна - к.м.н., доц. кафедры 302028 Орел, ул. Октябрьская, д. 4

Ставцева Светлана Николаевна - врач-генетик Орловского перинатального центра

Кирсанова Татьяна Александровна - врач ультразвуковой диагностики Орловского перинатального центра 302019 Орел, ул. генерала Жадова, д. 4

дов имеют спонтанные мутации гена, и возможность выявления синдрома у сибсов невелика. Тем не менее известны случаи повторения заболевания у братьев и сестер пробанда. Пренатальный диагноз возможен, если у членов семьи выявлена мутация гена HRAS . Пациенты с синдромом Костелло в большинстве случаев бесплодны.

Диагностика синдрома основана на характерных клинических симптомах и результатах молекулярно-генетических тестов. Внимательное изучение прена-тального анамнеза может дать следующие сведения. При ультразвуковом исследовании у плода отмечается брахицефалия, может выявляться укорочение плечевой и бедренной костей, в 90% случаев имеет место многоводие. Описаны различные формы предсердной тахикардии плода. Однако большинство признаков фетального фенотипа неспецифичны, и вопрос о пренатальном диагнозе, как правило, не возникает.

Формальные диагностические критерии синдрома Костелло пока не разработаны, но известны главные, уникальные симптомы заболевания, которые делают больных узнаваемыми в любом возрасте. В периоде новорожденности обращают на себя внимание относительная макроцефалия, характерное лицо с большим ртом, толстыми губами, чрезмерной складчатостью кожи, широкой переносицей, большим лбом, эпикантом . Самым впечатляющим клиническим

симптомом без сомнения является дисфагия (95% детей), которая с рождения создает огромные проблемы с кормлениями, а следовательно, приводит к значительному снижению темпов физического развития. При попытках кормления ребенка грудью или через соску у него возникает резкое беспокойство («состояние стресса»), отказ от рожка. При этом аппетит и сосательный рефлекс сохранены. Проблемы с кормлениями становятся настолько серьезными, что в большинстве случаев требуют применения на-зогастрального зонда, постановки гастростомы или выполнения операции фундопликации по Нильсену. При этом носителями гастростомы дети могут оставаться до 4-6 лет.

Среди часто встречающихся признаков следует отметить глубокую складчатость кожи на ладонях и стопах, ладонно-подошвенный гиперкератоз, гиперпигментацию кожи в естественных складках, по средней линии живота, гиперпигментацию ареол сосков. Часто возникают папилломы вокруг рта, в преддверии носа и перианальные. В 50% случаев выявляются различные грыжи. Обращают внимание выраженная гипотония, резкая задержка физического, моторного и нервно-психического развития, беспокойство, раздражительность.

Уже на первом году жизни могут появиться признаки стеноза клапана легочной артерии (может выявляться с рождения), гипертрофической кардиомио-патии, суправентрикулярной тахикардии. Может сформироваться гидроцефалия, описаны приступы эпилепсии.

Дети в возрасте от 4 до 12 лет, сохраняя характерные фенотипические признаки, имеют низкий рост и ортопедические проблемы (кифосколиоз, кривошею, гиперподвижность в суставах). В этом возрасте они начинают самостоятельно есть и густую и жидкую пищу, избавляясь от гастростомы. Отличаются коммуникабельностью, дружелюбием, обладают определенным чувством юмора. Однако становится очевидной интеллектуальная недостаточность.

Подростки с синдрома Костелло имеют классические черты лица, кудрявые волосы, носовой фибро-матоз, грудные папилломы, гиперкератоз, гиперпигментацию, низкий рост, ортопедические нарушения (присоединяется «тугое пяточное сухожилие» и деформация стоп), умственную отсталость. Наблюдается задержка или расстройство полового созревания. Из-за наростающего кифосколиоза, редких волос и стареющей кожи больные выглядят старше своего возраста. Высок риск злокачественных новообразований (рабдосаркомы, нейробластомы).

Дифференциальный диагноз синдрома Костелло в младенческом возрасте проводится с кардиофас-циокожным синдромом (CFC), синдромами Нунан, Беквита - Видемана, Симпсона - Галаби, Вильям-са. Однако, по утверждению специалистов, фенотип

синдрома Костелло невозможно спутать ни с каким-либо другим известным генным заболеванием . Выявление мутации гена HRAS молекулярно-генети-ческими методами подтверждает диагноз .

Лечение проявлений заболевания с периода но-ворожденности связано с обеспечением адекватного питания, что чаще всего требует применения назогастрального зонда и установки гастростомы. Нередко возникает необходимость в операции фун-допликации по Нильсену из-за развития гастроэзо-фагеальнорефлюксной болезни. Даже при достижении необходимой по возрасту калорийности питания задержка роста сохраняется. Дети с кардиологическими проблемами наблюдаются и лечатся у кардиолога по имеющимся стандартам. Скелетные деформации требуют лечебных фиксаций, физиотерапии, а иногда - хирургических вмешательств. Когнитивные функции заметно улучшаются под влиянием рано начатых индивидуальных воспитательных поведенческих программ. В процессе наблюдения за больными в старшем возрасте могут выявляться случаи гипогликемии. Такие дети нуждаются в наблюдении эндокринолога. В Интернете существует сайт для контакта семей, где воспитываются дети с синдромом Костелло.

Приводим собственный случай клинической диагностики и наблюдения за ребенком с синдромом Костелло.

Девочка Р., поступила в соматическое отделение детской областной больницы г. Орла в возрасте 1 мес в связи с потерей массы тела, задержкой стула, беспокойством ребенка, затруднениями при кормлении.

Анамнез жизни и заболевания: матери 30 лет, считает себя и отца ребенка здоровыми. Наследственность отягощена сахарным диабетом у бабушки по линии матери. Беременность 1-я, желанная. В сроки 13-14 нед гестации у плода при ультразвуковом исследовании было выявлено на шее анэхогенное образование размером 7,3х5,5 мм, не связанное с позвоночником и костным черепом (киста шеи?, незрелая тератома?). Кроме того, определялось расширение толщины воротникового пространства до 2,7 мм. При исследовании в 14-15 нед гестации анэхогенное образование шеи размером 5,2х5,0 мм было определено и справа. После повторных исследований с участием генетика в г. Орле женщина была направлена в НИИ акушерства и гинекологии (Москва) с диагнозом: подозрение на кистозную гигрому шеи плода. Проведенное в срок 16 нед гестации обследование на сывороточные маркеры пренатальной патологии плода показало снижение уровня а-фетопротеина до 0,43 Мот. Беременность решено пролонгировать.

В срок 19 нед гестации было высказано предположение о наличии жаберных синусов плода, которые затем не визуализировались. При ультразвуковом исследовании в 23-24 нед гестации выявлено многово-дие, свидетельствовавшее о сниженной глотательной

Васина Т.Н. и соавт. Клиническая диагностика редкого наследственного заболевания - синдрома Костелло

активности плода. С 24 нед беременность протекала с признаками маточно-плацентарной недостаточности, гиперплазии плаценты; в сроки 29, 31, 37 нед беременности женщина лечилась в стационаре по поводу пиелонефрита.

Роды первые в срок 38-39 нед беременности. Продолжительность I периода - 9 ч; II периода - 20 мин, безводный промежуток - 4 ч 50 мин. Отмечалось многоводие, околоплодные воды зеленые, задние - буро-зеленые. В связи с аспирацией околоплодными водами проводилась санация верхних дыхательных путей, искусственная вентиляция легких в течение 13 мин. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов, масса тела при рождении 2980 г, длина 49 см, окружность головы 34 см. В родильном доме были отмечены признаки синдрома угнетения ЦНС и множественные стигмы дизэмбриогенеза, проводилась инфузионная и патогенетическая терапия.

На 5-е сутки жизни девочка была переведена в отделение патологии новорожденных детской областной больницы г. Орла, где в течение 2 нед лечилась с диагнозом: перинатальное гипоксическое поражение головного мозга, церебральная ишемия II степени, синдром угнетения; задержка внутриутробного развития по гипотрофическому типу; множественные стигмы дизэмбриогенеза. У ребенка отмечались выраженная гиперскладчатость кожи лица, шеи; глубокая складчатость и поперечная исчерченность на стопах; гипертелоризм глазных щелей; большой рот; широкая переносица; дисморфизм ушных раковин; гемангиомы волосистой части головы и задней поверхности шеи; короткая шея (см. рисунок). Была консультирована генетиком, заподозрен синдром Шере-шевского-Тернера. Проведенное кариотипирование выявило нормальный кариотип 46, ХХ. Дополнительное ультразвуковое обследование установило признаки гипоксически-ишемического поражения головного мозга (боковые желудочки 2,6 мм в диаметре); пиелоэктазию слева 6,3 мм.

Получила лечение: вскармливание смесью «Нан», витамин В6, АТФ внутримышечно, кавинтон, эспу-мизан, бифидумбактерин перорально, массаж. Ребенок сосал вяло, но не срыгивал, стул был регулярным. С массой тела 2920 г была выписана под амбулаторное наблюдение участкового педиатра и невропатолога.

Дома мать столкнулась с тяжелыми проблемами при вскармливании ребенка: после нескольких сосательных движений девочка начинала резко беспокоиться, отворачивалась от соски, противилась возобновлению кормления. Через некоторое время засыпала ненадолго, затем просыпалась, вновь начинала жадно сосать и так же резко прекращала кормление. Постепенно исчез самостоятельный стул. В возрасте 1 мес на приеме у педиатра в поликлинике масса тела составила 2700 г. С диагнозом гипотрофии III степени ребенок был направлен в детскую област-

Рисунок. Новорожденный с синдромом Костелло.

ную больницу.

Состояние при поступлении - тяжелое за счет выраженной гипотрофии. При осмотре негативна, крик громкий, пронзительный. Успокаивается соской-пустышкой, сосет энергично. Из бутылочки смесь и воду начинает сосать активно, но не более 10 мл, затем появляется резкое беспокойство, плач, уклоняется от соски. Срыгиваний и рвоты не отмечалось. По мере наблюдения за ребенком закрепилось впечатление о наличии дисфагии.

Девочка имела своеобразные фенотипические признаки: диспропорциональна за счет относительно крупных размеров головы (окружность 36,5 см), тело и конечности худые. Кожа суховатая, смугловато-бледная, с избыточной складчатостью на лице и шее; глубокие кожные складки на ладонях и подошвах. Ареолы сосков, средняя линия живота, пупочное кольцо, естественные складки гиперпигментированы. Имеются пупочная грыжа и грыжа средней линии живота. Глазные щели с эпикантом и гипертелоризмом, периодически - сходящееся косоглазие. Отмечена широкая переносица, высокое «готическое» небо, капиллярная

гемангиома преддверия носа, носогубного треугольника. Ушные раковины причудливо извиты, расположены низко. Большой родничок 2х2 см, несколько западает. Дыхание пуэрильное, одышки нет. Тоны сердца громкие, шумы отсутствуют, пульс 140 в минуту. Живот мягкий, печень и селезенка пальпируются у края реберной дуги. Стул после клизмы кашицеобразный, скудный. Половые органы сформированы по женскому типу. В неврологическом статусе: поза полуфлексии, спонтанная двигательная активность умеренная, тремор кистей, мышечная дистония в конечностях.

В общем и биохимическом анализах крови патологических изменений не отмечалось. По данным ультразвукового исследования печень, селезенка, желудок, надпочечники не изменены; пиелоэктазия слева 7,8 мм. Нейросонография: боковые желудочки по 3,5 мм, межполушарная щель 2 мм, патологических изменений головного мозга не выявлено. Окулистом патологии не установлено. Лор-врачом отмечена анатомически короткая шея, узкая носоглотка, высокое стояние надгортанника. При эхокардиографии анатомических дефектов не выявлено. После консультации хирурга с целью уточнения причин дисфагии и исключения врожденных пороков желудочно-кишечного тракта проведена эзофагогастродуоденоско-пия, которая органической патологии не выявила. Контрастная рентгеноскопия пищевода, желудка, кишечника: картина кардиоспазма, пилороспазма; эвакуация из желудка замедлена. Проводилось лечение: вскармливание смесью Алфаре через 3 ч с помощью назогастрального зонда, эспумизан, мотилиум, эль-

кар, креон, бифидумбактерин.

Ребенок повторно консультирован генетиком, на основании клинических данных высказано предположение о наличии синдрома Костелло. Рекомендована консультация и возможное обследование в Медико-генетическом научном центре РАМН. Девочка была выписана с улучшением состояния под наблюдение участкового педиатра, невропатолога, генетика с рекомендациями кормления через зонд смесями на основе гидролизатов белка, проведения энерготроп-ной терапии. Дальнейшее динамическое наблюдение за ребенком позволяет утвердиться в предположительном диагнозе, поскольку имеются основные диагностические признаки заболевания:

Дисфагия;

Задержка темпов физического развития;

Глубокая задержка психомоторного развития;

Гиперскладчатость кожи лба;

Глубокие кожные складки на ладонях и стопах;

Гиперпигментация пупочного кольца;

Гемангиома преддверия носа;

Характерные черты лица (гипертелоризм глазных щелей, толстые, рельефные губы, большой рот, язык, широкая переносица);

Формирующийся гидроцефальный синдром.

Сообщений о наблюдениях пациентов с синдромом Костелло в отечественной литературе нам найти не удалось. Приведенный случай клинической диагностики редкого генетического заболевания является уникальным и представляет научно-практический интерес для врачей разных специальностей.

ЛИТЕРАТУРА

1. Gripp K.W., Lin A.E., Stabley D.L. et al. HRAS mutation analysis in Costello syndrome: genotype and phenotype correlation // Am. J. Med. Genet. 2006. Vol. 140A. P. 1-7.

2. Козлова С.И., Демикова Н.С, Семанова Е, Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М.: Практика, 1996. C. 122-123.

3. Gripp K.W., Lin A.E., Nicholson L. et al. Further delineation of the phenotype resulting from BRAForMEKI germline

mutation helps differentiate cardio-facio-cutaneos syndrome from Costello syndrome // Am. Y. Med. Genet. 2007. Vol. 143A. P. 1472-1480.

4. Kerr B, Delrue M.-A., Sigaudy S. et al. Genotype-phenotype correlation in Costello syndrome: HRAS mutation analysis in 43 cases // J. Med. Genet. 2006. Vol. 43. P. 401-405.

Синоним синдрома Костелло-Дента . Псевдо-псевдогипопаратиреоз.

Определение . Заболевание, характеризующееся одновременным наличием проявления как гипо-, так и .

Симптоматология синдрома Костелло-Дента :
1. Клиническая картина гиперпаратиреоза с генерализованным фиброзным оститом (S. Engel- v. Recklinghausen).
2. Биохимия крови: гипокальциемия, гиперфосфатемия, значительно увеличенная активность щелочной фосфатазы.
3. Гипокальциурия (дифференциально-диагностический признак).
4. Тетаноподобные судороги и другие проявления по типу синдрома тетании.
5. Отсутствие карликового роста (дифференциально-диагностический признак), нормальная почечная функция (дифференциально-диагностический признак).

Этиология и патогенез синдрома Костелло-Дента . Неизвестны. На основании своих наблюдений Costello и Dent высказывают предположение, что паращитовидная железа продуцирует два различные гормона. Первый из них регулирует содержание кальция и фосфора в крови; второй вызывает развитие фиброзного остита, а также способствует повышению активности щелочной фосфазы.

При этом синдроме первый гормон отсутствует или его содержание уменьшено, а второй функционирует избыточно. Существуют и другие интерпретации возможного патогенеза страдания.

Дифференциальный диагноз синдрома Костелло-Дента . Синдром брахиметакарпального карликового роста. S. Engel-v. Recklinghausen (см.). S. Martin-Albright (см.). Тетания. S. Jaffe-Lichtenstein (см.). S. Rathbun.

Синдром Костелло - это очень редкое заболевание, поражающее несколько систем организма, вызывающее низкий рост, характерные черты лица, разрастания вокруг носа и рта и проблемы с сердцем. Причина синдрома Костелло не известна, хотя подозревается генетическая мутация. В 2005 году исследователи в больнице DuPont для детей в штате Делавэр (США) обнаружили, что генные мутации в последовательности HRAS присутствовали у 82,5% из 40 человек с синдромом Костелло, которых они изучали.

Только около 150 сообщений о синдроме Костелло были опубликованы в мировой медицинской литературе, поэтому неясно, как часто этот синдром встречается на самом деле или кто с большей вероятностью будет подвержен его влиянию.

симптомы

Типичные симптомы синдрома Костелло:

• Трудность набирать вес и расти после рождения, что приводит к низкому росту
• Чрезмерная дряблая кожа на шее, ладонях, пальцах и подошвах ног (cutis laxa)
• Незлокачественные новообразования (папилломы) вокруг рта и ноздрей
• Характерный внешний вид лица, такой как большая голова, низко посаженные уши с большими, толстыми лепестками, толстыми губами и / или широкими ноздрями
• Умственная отсталость
• Утолщенная, сухая кожа рук и ног или рук и ног (гиперкератоз)
• Аномально гибкие суставы пальцев.

У некоторых людей может быть ограничение движения в локтях или сжатие сухожилия в задней части лодыжки. Люди с синдромом Костелло могут иметь пороки сердца или болезни сердца (кардиомиопатия). Существует высокая частота опухолевого роста, как злокачественного, так и незлокачественного, связанного также с синдромом.

диагностика

Диагностика синдрома Костелло основана на внешнем виде ребенка, родившегося с расстройством, а также на других симптомах, которые могут присутствовать. Большинство детей с синдромом Костелло испытывают затруднения при кормлении, а также прибавляют в весе и растут, поэтому это может указывать на диагноз. В будущем генетическое тестирование на известные генные мутации, связанные с синдромом Костелло, может быть использовано для подтверждения диагноза.

лечение

Специального лечения синдрома Костелло не существует, поэтому медицинская помощь фокусируется на имеющихся симптомах и расстройствах. Всем лицам с синдромом Костелло рекомендуется пройти кардиологическое обследование для выявления пороков сердца и / или заболеваний сердца. Физическая и профессиональная терапия может помочь человеку раскрыть свой потенциал развития. Важное значение имеет долгосрочный мониторинг роста опухоли, проблем с позвоночником или ортопедическими заболеваниями, а также изменений сердца или артериального давления. На продолжительность жизни человека с синдромом Костелло будет влиять наличие проблем с сердцем или раковых опухолей, поэтому, если они здоровы, люди с синдромом могут иметь нормальную продолжительность жизни.

1. Yoon S, Seger R. The extracellular signal-regulated kinase: Multiple substrates regulate diverse cellular functions. Growth Factors. 2006;24(1):21-44. doi: 10.1080/02699050500284218
2. Rauen KA. The RASopathies. Annual Review of Genomics and Human Genetics. 2013;14(1):355-369. doi: 10.1146/annurev-genom-091212-153523
3. Bos JL. RAS Oncogenes in Human Cancer: A Review. Cancer Research. 1989 September 1, 1989;49(17):4682-4689.
4. Carragher L, Pritchard C, Aldridge V, Giblett S, Jin H, Foster C, et al. Mouse models for BRAF-induced cancers. Biochemical Society Transactions. 2007;35(5):1329. doi: 10.1042/bst0351329
5. Wallace M, Marchuk D, Andersen L, Letcher R, Odeh H, Saulino A, et al. Type 1 neurofibromatosis gene: identification of a large transcript disrupted in three NF1 patients. Science. 1990;249(4965):181-186. doi: 10.1126/science.2134734
6. Cizmarova M, Kostalova L, Pribilincova Z, Lasabova Z, Hlavata A, Kovacs L, et al. Rasopathies - dysmorphic syndromes with short stature and risk of malignancy. Endocrine Regulations. 2013;47(04):217-222. doi: 10.4149/endo_2013_04_217
7. Kratz CP, Rapisuwon S, Reed H, Hasle H, Rosenberg PS. Cancer in Noonan, Costello, cardiofaciocutaneous and LEOPARD syndromes. American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics. 2011;157(2):83-89. doi: 10.1002/ajmg.c.30300
8. Tartaglia M, Gelb BD, Zenker M. Noonan syndrome and clinically related disorders. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism . 2011;25(1):161-179. doi: 10.1016/j.beem.2010.09.002
9. Malaquias AC, Brasil AS, Pereira AC, Arnhold IJP, Mendonca BB, Bertola DR, et al. Growth standards of patients with Noonan and Noonan-like syndromes with mutations in the RAS/MAPK pathway. American Journal of Medical Genetics Part A. 2012;158A(11):2700-2706. doi: 10.1002/ajmg.a.35519
10. Noordam K, van der Bürgt I, Brunner HG, Otten BJ. The Relationship between Clinical Severity of Noonan"s Syndrome and Growth, Growth Hormone (GH) Secretion and Response to GH Treatment. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. 2002;15(2). doi: 10.1515/jpem.2002.15.2.175
11. Binder G, Neuer K, Ranke MB, Wittekindt NE. PTPN11Mutations Are Associated with Mild Growth Hormone Resistance in Individuals with Noonan Syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism . 2005;90(9):5377-5381. doi: 10.1210/jc.2005-0995
12. van der Burgt I. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2007;2(1):4. doi: 10.1186/1750-1172-2-4
13. Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H, et al. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nature Genetics. 2001;29(4):465-468. doi: 10.1038/ng772
14. Tartaglia M, Pennacchio LA, Zhao C, Yadav KK, Fodale V, Sarkozy A, et al. Gain-of-function SOS1 mutations cause a distinctive form of Noonan syndrome. Nature Genetics. 2006;39(1):75-79. doi: 10.1038/ng1939
15. Zenker M, Horn D, Wieczorek D, Allanson J, Pauli S, van der Burgt I, et al. SOS1 is the second most common Noonan gene but plays no major role in cardio-facio-cutaneous syndrome. Journal of Medical Genetics. 2007;44(10):651-656. doi: 10.1136/jmg.2007.051276
16. Pandit B, Sarkozy A, Pennacchio LA, Carta C, Oishi K, Martinelli S, et al. Gain-of-function RAF1 mutations cause Noonan and LEOPARD syndromes with hypertrophic cardiomyopathy. Nature Genetics. 2007;39(8):1007-1012. doi: 10.1038/ng2073
17. Razzaque MA, Nishizawa T, Komoike Y, Yagi H, Furutani M, Amo R, et al. Germline gain-of-function mutations in RAF1 cause Noonan syndrome. Nature Genetics. 2007;39(8):1013-1017. doi: 10.1038/ng2078
18. Gremer L, Merbitz-Zahradnik T, Dvorsky R, Cirstea IC, Kratz CP, Zenker M, et al. Germline KRAS mutations cause aberrant biochemical and physical properties leading to developmental disorders. Human Mutation. 2011;32(1):33-43. doi: 10.1002/humu.21377
19. Cirstea IC, Kutsche K, Dvorsky R, Gremer L, Carta C, Horn D, et al. A restricted spectrum of NRAS mutations causes Noonan syndrome. Nature Genetics. 2009;42(1):27-29. doi: 10.1038/ng.497
20. Sarkozy A, Carta C, Moretti S, Zampino G, Digilio MC, Pantaleoni F, et al. GermlineBRAFmutations in Noonan, LEOPARD, and cardiofaciocutaneous syndromes: Molecular diversity and associated phenotypic spectrum. Human Mutation. 2009;30(4):695-702. doi: 10.1002/humu.20955
21. Komatsuzaki S, Aoki Y, Niihori T, Okamoto N, Hennekam RCM, Hopman S, et al. Mutation analysis of the SHOC2 gene in Noonan-like syndrome and in hematologic malignancies. Journal of Human Genetics. 2010;55(12):801-809. doi: 10.1038/jhg.2010.116
22. Cordeddu V, Di Schiavi E, Pennacchio LA, Ma"ayan A, Sarkozy A, Fodale V, et al. Mutation of SHOC2 promotes aberrant protein N-myristoylation and causes Noonan-like syndrome with loose anagen hair. Nature Genetics. 2009;41(9):1022-1026. doi: 10.1038/ng.425
23. Martinelli S, De Luca A, Stellacci E, Rossi C, Checquolo S, Lepri F, et al. Heterozygous Germline Mutations in the CBL Tumor-Suppressor Gene Cause a Noonan Syndrome-like Phenotype. The American Journal of Human Genetics. 2010;87(2):250-257. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.06.015
24. Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, Furlan I, Erlacher M, Bunin NJ, et al. Germline CBL mutations cause developmental abnormalities and predispose to juvenile myelomonocytic leukemia. Nature Genetics. 2010;42(9):794-800. doi: 10.1038/ng.641
25. Aoki Y, Niihori T, Banjo T, Okamoto N, Mizuno S, Kurosawa K, et al. Gain-of-Function Mutations in RIT1 Cause Noonan Syndrome, a RAS/MAPK Pathway Syndrome. The American Journal of Human Genetics. 2013;93(1):173-180. doi: 10.1016/j.ajhg.2013.05.021
26. Williams VC, Lucas J, Babcock MA, Gutmann DH, Korf B, Maria BL. Neurofibromatosis Type 1 Revisited. Pediatrics. 2009;123(1):124-133. doi: 10.1542/peds.2007-3204
27. Sarkozy A, Digilio M, Dallapiccola B. Leopard syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008;3(1):13. doi: 10.1186/1750-1172-3-13
28. Revencu N, Boon LM, Mendola A, Cordisco MR, Dubois J, Clapuyt P, et al. RASA1Mutations and Associated Phenotypes in 68 Families with Capillary Malformation-Arteriovenous Malformation. Human Mutation. 2013;34(12):1632-1641. doi: 10.1002/humu.22431
29. Boon LM, Mulliken JB, Vikkula M. RASA1: variable phenotype with capillary and arteriovenous malformations. Current Opinion in Genetics & Development. 2005;15(3):265-269. doi: 10.1016/j.gde.2005.03.004
30. Rauen KA. HRAS and the Costello syndrome. Clinical Genetics. 2007;71(2):101-108. doi: 10.1111/j.1399-0004.2007.00743.x
31. Siegel DH, Mann JA, Krol AL, Rauen KA. Dermatological phenotype in Costello syndrome: consequences of Ras dysregulation in development. British Journal of Dermatology. 2012;166(3):601-607. doi: 10.1111/j.1365-2133.2011.10744.x
32. Niihori T, Aoki Y, Narumi Y, Neri G, Cavé H, Verloes A, et al. Germline KRAS and BRAF mutations in cardio-facio-cutaneous syndrome. Nature Genetics. 2006;38(3):294-296. doi: 10.1038/ng1749
33. Rodriguez-Viciana P, Oses-Prieto J, Burlingame A, Fried M, McCormick F. A Phosphatase Holoenzyme Comprised of Shoc2/Sur8 and the Catalytic Subunit of PP1 Functions as an M-Ras Effector to Modulate Raf Activity. Molecular Cell. 2006;22(2):217-230. doi: 10.1016/j.molcel.2006.03.027
34. Nava C, Hanna N, Michot C, Pereira S, Pouvreau N, Niihori T, et al. Cardio-facio-cutaneous and Noonan syndromes due to mutations in the RAS/MAPK signalling pathway: genotype phenotype relationships and overlap with Costello syndrome. Journal of Medical Genetics. 2007;44(12):763-771. doi: 10.1136/jmg.2007.050450
35. Yoon G, Rosenberg J, Blaser S, Rauen KA. Neurological complications of cardio-facio-cutaneous syndrome. Developmental Medicine and Child Neurology. 2007;49(12):894-899. doi: 10.1111/j.1469-8749.2007.00894.x
36. Brems H, Legius E. Legius Syndrome, an Update.Molecular Pathology of Mutations in SPRED1. The Keio Journal of Medicine. 2013;62(4):107-112. doi: 10.2302/kjm.2013-0002-RE
37. Roberts AE, Araki T, Swanson KD, Montgomery KT, Schiripo TA, Joshi VA, et al. Germline gain-of-function mutations in SOS1 cause Noonan syndrome. Nature Genetics. 2006;39(1):70-74. doi: 10.1038/ng1926
38. Narumi Y, Aoki Y, Niihori T, Sakurai M, Cavé H, Verloes A, et al. Clinical manifestations in patients with SOS1 mutations range from Noonan syndrome to CFC syndrome. Journal of Human Genetics. 2008;53(9):834-841. doi: 10.1007/s10038-008-0320-0
39. Fabretto A, Kutsche K, Harmsen M-B, Demarini S, Gasparini P, Fertz MC, et al. Two cases of Noonan syndrome with severe respiratory and gastroenteral involvement and the SOS1 mutation F623I. European Journal of Medical Genetics. 2010;53(5):322-324. doi: 10.1016/j.ejmg.2010.07.011
40. Wennerberg K. The RAS superfamily at a glance. Journal of Cell Science. 2005;118(5):843-846. doi: 10.1242/jcs.01660
41. Kratz CP, Zampino G, Kriek M, Kant SG, Leoni C, Pantaleoni F, et al. Craniosynostosis in patients with Noonan syndrome caused by germline KRAS mutations. American Journal of Medical Genetics Part A. 2009;149A(5):1036-1040. doi: 10.1002/ajmg.a.32786
42. Stark Z, Gillessen-Kaesbach G, Ryan MM, Cirstea IC, Gremer L, Ahmadian MR, et al. Two novel germline KRAS mutations: expanding the molecular and clinical phenotype. Clinical Genetics. 2012;81(6):590-594. doi: 10.1111/j.1399-0004.2011.01754.x
43. Oliveira JB, Bidere N, Niemela JE, Zheng L, Sakai K, Nix CP, et al. NRAS mutation causes a human autoimmune lymphoproliferative syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2007;104(21):8953-8958. doi: 10.1073/pnas.0702975104
44. Kobayashi T, Aoki Y, Niihori T, Cavé H, Verloes A, Okamoto N, et al. Molecular and clinical analysis ofRAF1in Noonan syndrome and related disorders: dephosphorylation of serine 259 as the essential mechanism for mutant activation. Human Mutation. 2010;31(3):284-294. doi: 10.1002/humu.21187
45. Tidyman WE, Rauen KA. The RASopathies: developmental syndromes of Ras/MAPK pathway dysregulation. Current Opinion in Genetics & Development. 2009;19(3):230-236. doi: 10.1016/j.gde.2009.04.001
46. Swaminathan G, Tsygankov AY. The Cbl family proteins: Ring leaders in regulation of cell signaling. Journal of Cellular Physiology. 2006;209(1):21-43. doi: 10.1002/jcp.20694
47. Flynn DC. Adaptor proteins. Oncogene. 2001;20(44):6270-6272. doi: 10.1038/sj.onc.1204769
48. Stowe IB, Mercado EL, Stowe TR, Bell EL, Oses-Prieto JA, Hernandez H, et al. A shared molecular mechanism underlies the human rasopathies Legius syndrome and Neurofibromatosis-1. Genes & Development. 2012;26(13):1421-1426. doi: 10.1101/gad.190876.112

Синдром Костелло , называемый также faciocutaneoskeletal синдромом или синдромом FCS , является редким генетическим заболеванием , которое затрагивает многие части тела. Он характеризуется замедленным развитием и умственными возможностями , отличительные черты лица, необычно гибкие суставы, и свободные складки дополнительной кожи, особенно на руках и ногах. Сердечные аномалии являются общими, в том числе очень быстрое сердцебиение (тахикардия), структурные дефекты сердца и разрастание сердечной мышцы (гипертрофическая кардиомиопатия). Дети с синдромом Костелло могут быть большими при рождении, но растут медленнее, чем другие дети, и есть питание трудности. Позже в жизни, люди с этим условием имеют относительно невысокий рост и многие сниженные уровни гормонов роста . Это RASopathy .

Начиная с раннего детства, люди с синдромом Костелло, имеют повышенный риск развития некоторых раковых и нераковых опухолей. Небольшие наросты называемых папилломами являются наиболее распространенными доброкачественными опухолями видели с этим условием. Они обычно развиваются вокруг носа и рта или вблизи заднего прохода. Наиболее частая раковая опухоль, связанная с синдромом Костелло является мягкой тканью опухоль называется рабдомиосаркомой . Другие виды рака также были зарегистрированы у детей и подростков с этим заболеванием, включая опухоль, которая возникает в развитии нервных клеток (нейробластомы) и форма рака мочевого пузыря (переходно - клеточный рак).

Костелло синдром был обнаружен доктором Джек Костелло, новозеландский Педиатр в 1977 год приписывают первые сообщения о синдроме в австралийском педиатрическом журнале, том 13, № 2 в 1977 году.

Признаки и симптомы

генетика

Синдром Костелло вызвано любой из по меньшей мере пяти различных мутаций в HRAS гена на хромосоме 11 . Этот ген содержит инструкции для изготовления белка , H-Ras, что помогает контролировать рост клеток и деление . Мутации, которые вызывают синдром Костелло приводят к производству белка Н-Ras , который постоянно активен. Вместо запуска роста клеток в ответ на определенные сигналы из вне клетки, гиперактивный белок направляет клетку расти и делиться постоянно. Это не остановить деление клеток может предрасполагать страдающие к развитию доброкачественных и злокачественных опухолей. Остается неясным, как мутации в HRAS вызывают другие признаки синдрома Костелло, но многие признаки и симптомы могут возникнуть в результате клеточного разрастания и ненормального деления клеток.