Симптомы и лечение задержки полового развития. Задержка полового развития

27.01.2016

Задержка полового развития у мальчиков — это отсутствие признаков полового созревания после 14 лет (это средний возраст начала полового развития плюс 2 стандартных отклонения).

Конституциональная задержка роста и полового развития — это вариант нормы. Она обусловлена запаздыванием активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Из-за низкого уровня ЛГ, ФСГ и тестостерона половое развитие начинается в 15 лет и позже.

Любые хронические системные заболевания могут вызвать задержку роста, созревания скелета и полового развития. К таким заболеваниям относятся в первую очередь ХПН, муковисцидоз, целиакия, бронхиальная астма, хронические воспалительные заболевания кишечника, тяжелый гипотиреоз. Задержка полового развития при нервной анорексии объясняется нарушением импульсной секреции гонадолиберина.

Вторичный гипогонадизм (вторичная тестикулярная недостаточность). При вторичном гипогонадизме половое развитие начинается с большим опозданием и протекает замедленно либо начинается, но не завершается. У больных высок риск бесплодия.

Классификация задержки полового созревания

Изолированный дефицит гонадотропных гормонов почти всегда обусловлен хронической недостаточностью гонадолиберина и лишь в редких случаях — недостаточностью гонадотропных клеток аденогипофиза. Ребенок растет нормально до подросткового возраста, затем рост замедляется, а признаки полового развития не появляются.

Подростки с этой патологией имеют евнухоидное телосложение. Изолированный дефицит гонадотропных гормонов как отдельное заболевание встречается редко и примерно в половине случаев наследуется аутосомно-рецессивно. Гораздо чаще изолированный дефицит гонадотропных гормонов сочетается с другими аномалиями развития: аносмией или гипосмией (при синдроме Кальмана), дефектами срединных структур головного мозга и черепа, микропенией, крипторхизмом, цветовой слепотой, аномалиями почек и пястных костей.

• Синдром Паскуалини (синдром фертильного евнуха) — очень редкое заболевание, характеризующееся изолированным дефицитом ЛГ. У больных евнухоидное телосложение; яички нормального размера, дифференцированные клетки Лейдига отсутствуют или их очень мало, но сперматогенез не нарушен. Биохимические признаки: базальный и стимулированный гонадолиберином уровни ЛГ снижены или на нижней границе нормы; уровни ФСГ нормальные; уровень тестостерона слегка ниже нормы. Результаты пробы с ХГ нормальные. Предполагают, что синдром Паскуалини обусловлен частичным дефицитом гонадолиберина. Некоторые эндокринологи считают, что это не отдельная нозологическая форма, а вариант синдрома Кальмана.

2. Идиопатический гипопитуитаризм.

Под этим названием объединяют несколько спорадических и наследственных заболеваний. Врожденный идиопатический гипопитуитаризм проявляется у новорожденных тяжелой гипогликемией, гипонатриемией и поражениями печени, напоминающими гепатит. Почти всегда наблюдается микропения. Идиопатический гипопитуитаризм у мальчиков старшего возраста в 50— 60% случаев бывает следствием родовой травмы и гипоксии. При МРТ обнаруживают гипоплазию или отсутствие аденогипофиза, разрыв ножки гипофиза или эктопию нейрогипофиза. Биохимические признаки: множественный дефицит гормонов аденогипофиза; функция нейрогипофиза не нарушена. Секреторная реакция аденогипофиза на либерины неодинакова у разных больных и зависит от возраста.

3. Заболевания ЦНС , нарушающие функцию гипоталамуса и гипофиза:Лучевая терапия лейкозов и опухолей головного мозга нередко повреждает гипоталамо-гипофизарную систему. В первую очередь нарушается секреция СТГ, затем гонадотропных гормонов и АКТГ. Доза облучения 27— 35 Гр вызывает изолированный дефицит СТГ, а дозы выше 45 Гр приводят к апитуитаризму.

• Опухоли (краниофарингиома, супраселлярная астроцитома, глиома зрительного нерва, дисгерминома, тератома, гистиоцитоз X и другие гранулематозы).
• Аномалии развития (дефекты срединных структур головного мозга и черепа, септооптическая дисплазия, гидроцефалия).
• Инфекции (менингит, энцефалит).
• Черепно-мозговая травма.
• Гипоплазия зрительных нервов с нормальной или отсутствующей прозрачной перегородкой — пример голопрозэнцефалии неясного происхождения; чаще встречается у первого ребенка молодой матери. Дисфункция гипофиза в таких случаях проявляется по-разному и может прогрессировать, поэтому дети с этой аномалией нуждаются в регулярных обследованиях.
• Аплазия или гипоплазия гипофиза могут сочетаться с врожденной гиперплазией коры надпочечников.

4. Вторичный гипогонадизм развивается у больных большой талассемией и гемохроматозом , так как после многократных переливаний крови в гипофизе и гипоталамусе откладывается железо.

5. Дефицит гонадотропных гормонов наблюдается при синдромах Прадера — Вилли и Лоренса — Муна— Бидля.

4. Первичный гипогонадизм (первичная тестикулярная недостаточность). Первичный гипогонадизм может быть врожденным (при некоторых наследственных синдромах) и приобретенным. В обоих случаях дефицит тестостерона приводит к повышению уровней ЛГ и ФСГ, однако это повышение обычно выявляется только в подростковом возрасте.

1. Синдром Клайнфельтера встречается у 1 из 500 мальчиков. Больные с классическим вариантом синдрома имеют кариотип 47,XXY. Возможны и другие кариотипы, а у 8% больных выявляется мозаицизм 46,XY/47,XXY. Синдром обычно проявляется в подростковом возрасте как задержка полового развития. Половой член и яички уменьшены, телосложение евнухоидное, имеются гинекомастия и умеренная задержка психического развития. Больные предрасположены к сахарному диабету, заболеваниям щитовидной железы и раку молочной железы.
2. Синдром Нунан встречается у 1 из 8000 новорожденных (у 1 из 16 000 мальчиков); кариотип нормальный. Наследование аутосомно-доминантное. По основным клиническим проявлениям (крыловидные складки на шее, вальгусная деформация локтевых суставов, низкорослость, лимфатические отеки кистей и стоп) синдром Нунан весьма сходен с синдромом Тернера. Другие признаки синдрома Нунан: птоз, впалая грудная клетка, пороки правых отделов сердца (стеноз легочной артерии), треугольное лицо и умственная отсталость. У мальчиков встречается крипторхизм или микропения.
3. Приобретенный первичный гипогонадизм (приобретенная тестикулярная недостаточность).

Самые частые причины:

• Вирусный орхит (наиболее распространенные возбудители — вирус эпидемического паротита, вирус Коксаки B и ECHO-вирусы).
• Противоопухолевые средства, особенно алкилирующие вещества и метилгидразины, повреждают клетки Лейдига и сперматогенные клетки. В препубертатном возрасте эти клетки находятся в состоянии покоя, поэтому они менее чувствительны к цитотоксическому действию противоопухолевых препаратов. Напротив, в пубертатном и особенно в постпубертатном периоде эти препараты могут вызвать необратимые изменения сперматогенного эпителия.
• Направленное облучение также повреждает сперматогенный эпителий.
• Функция яичек нарушается после приема больших доз циклофосфамида и облучения всего тела при подготовке к трансплантации костного мозга.

Обследование

Обследование показано подросткам 14 лет и старше, если отсутствуют признаки полового развития.

Анамнез: хронические системные заболевания, неврологические нарушения, аносмия или гипосмия, гепатит у новорожденных, приступы гипогликемии в грудном возрасте, случаи задержки роста и полового развития у родственников.

Осмотр, физикальное и неврологическое исследование . Нарушения зрения, нистагм, микрофтальмия и гипоплазия дисков зрительных нервов (при офтальмоскопии) указывают на септооптическую дисплазию. Для синдрома Лоренса— Муна— Бидля характерны пигментная дегенерация сетчатки, полидактилия, умственная отсталость и ожирение. Следует помнить и о других синдромах и дефектах срединных структур головного мозга и черепа. Микропения свидетельствует о дефиците гонадотропных гормонов во внутриутробном периоде.

Лабораторная и инструментальная диагностика . Обязательно определяют уровни ЛГ, ФСГ, тестостерона, пролактина в сыворотке; устанавливают костный возраст по рентгенограмме левой кисти и запястья, проводят рентгенографию черепа. При необходимости делают общий анализ крови, определяют СОЭ, исследуют функцию почек, печени и щитовидной железы и определяют уровень кортизола. Снижение уровней ЛГ и ФСГ наблюдается при вторичном гипогонадизме (заболеваниях гипоталамуса или гипофиза). Повышение уровней ЛГ и ФСГ указывает на первичный гипогонадизм (первичную тестикулярную недостаточность).

Цитогенетическое исследование проводят для подтверждения диагноза хромосомных болезней. При синдроме Клайнфельтера чаще всего выявляется кариотип 47,XXY либо мозаицизм 46,XY/47,XXY. У 50% больных с синдромом Прадера— Вилли обнаруживается делеция 15q11— 13.

При подозрении на гипопитуитаризм проводят следующие исследования:

• Для подтверждения дефицита СТГ — гипогликемическую пробу с аргинином и инсулином.
• Для подтверждения дефицита пролактина — пробу с тиролиберином. в. Для подтверждения дефицита ЛГ и ФСГ — пробу с гонадолиберином.
• Можно использовать и комбинированные пробы для оценки функции аденогипофиза.
• Для выявления опухолей и других органических поражений ЦНС проводят КТ или МРТ черепа.
• При органическом поражении ЦНС гипопитуитаризм часто сочетается с нарушением функции нейрогипофиза. Поэтому исключают несахарный диабет.

Дифференциальная диагностика изолированного дефицита гонадотропных гормонов и конституциональной задержки полового развития. Поскольку клиническая картина при этих состояниях сходная, различить их довольно трудно.

• Для изолированного дефицита гонадотропных гормонов характерны нормальный рост и нормальная скорость роста, а для конституциональной задержки полового развития характерна низкорослость.
• При обоих состояниях базальные уровни ЛГ и ФСГ снижены, а уровни других гормонов аденогипофиза находятся в пределах нормы. Поэтому обычные гормональные исследования и проба с гонадолиберином ничего не дают для диагноза. Иногда используют пробу с синтетическим аналогом гонадолиберина — нафарелином. После однократной инъекции нафарелина уровни ФСГ, ЛГ и тестостерона у больных с изолированным дефицитом гонадотропных гормонов повышаются не так значительно, как у больных с конституциональной задержкой полового развития.
• При конституциональной задержке полового развития базальный уровень пролактина нормальный или слегка снижен и значительно возрастает после введения тиролиберина. У большинства больных с изолированным дефицитом гонадотропных гормонов базальный уровень пролактина низкий и не возрастает либо незначительно возрастает после стимуляции тиролиберином.
• С помощью высокочувствительного твердофазного иммунофлюориметрического анализа установили, что у больных с синдромом Кальмана нет ночных выбросов ЛГ и ФСГ. Следовательно, можно отличить этот синдром от конституциональной задержки полового развития путем частого взятия крови в ночное время. Это, однако, не всегда возможно на практике
• Лечение

Подростки с конституциональной задержкой роста и полового развития нуждаются прежде всего в психологической поддержке. К медикаментозному лечению прибегают только в тех случаях, когда подросток болезненно воспринимает свое состояние.

• К каким докторам следует обращаться если у Вас Задержка полового созревания

Что такое Задержка полового созревания

Замедленное половое созревание (другое название - задержка и дисгармония пубертатного развития, задержка полового созревания) может наблюдаться при многих эндокринных нарушениях, в частности, при пониженной функции гипофиза и половых желез.

У таких больных, наряду с эндокринной (гормональной) недостаточностью, отмечается задержка роста или наоборот, усиленный рост, могут быть нарушения со стороны внутренних органов. Все это сочетается с задержкой психического развития и ослаблением эмоциональной и волевой сферы.

Что провоцирует Задержка полового созревания

Причинами задержки полового созревания являются недостаточное питание плода во внутриутробном периоде, стрессы во время беременности матери, использование некоторых противозачаточных средств и приемов, различные неблагоприятные воздействия на плод в критические периоды его развития - инфекции, токсические факторы, а также различные виды патологии беременности и родов.

Конституциональные причины

К этой категории обычно относят больных, у которых наблюдаются замедление роста, задержка развития костной ткани и наружных половых органов. Это явление может наблюдаться у членов одной семьи; у братьев и сестер при достижении определенного возраста могут регистрироваться аналогичные нарушения. Можно предположить, что отчасти причиной этого является недостаточная зрелость центральной нервной системы, при которой гипоталамо-гипофизарно-половая система не достигает полового созревания и развития. Задержке роста обычно сопутствует отсутствие физиологической реакции гипоталамических гонадотропных рилизинг-факторов на стимулы, которые в норме должны регулировать секрецию этих гормонов. Кроме того, возможно, что у таких субъектов не успевает достичь необходимого уровня секреция нейрогормонов, соответствующих возрасту.

Лицам с конституционной задержкой полового созревания не следует априорно отказывать в медицинской помощи, учитывая неблагоприятное влияние гипоплазии половых органов на психологию подростка. Это особенно важно для мальчиков, у которых наружные половые органы достаточно хорошо заметны и их недоразвитие может стать предметом насмешек со стороны сверстников.

Неэндокринные причины

Истощение . Половое созревание существенно запаздывает у лиц с нарушением питания в связи с синдромом нарушения всасывания, голоданием или нервной анорексией. И наоборот, у девочек чрезмерная полнота может способствовать раннему половому созреванию отчасти вследствие повышенного накопления эстрогенов в жировой ткани, отчасти из-за повышенной продукции эстрогенов из андростендиона жировой ткани.

Болезни накопления . Мукополисахаридозы и галактоземия сопровождаются разрушением фолликулов в яичниках в результате накопления в них токсических продуктов, что нередко встречается у женщин. У мужчин галактоземия не вызывает бесплодия.

При любом серьезном хроническом заболевании половое созревание может задерживаться за счет: 1) общего ослабления организма на почве болезни; 2) нарушения транспорта гормонов; 3) возможного уменьшения числа необходимых рецепторов.

Эндокринные причины

Эндокринные заболевания . К этой категории относятся больные со значительным гипотиреозом или гипертиреозом, пангипопи-туитаризмом, обычно сопровождающим краниофарингиому, гиперпролактинемией (вызванной микро- или макроаденомой гипофиза) или гиперплазией коры надпочечников типа болезни Кушинга.

Экзогенные причины . Высокие дозы кортикостероидов, которые использовались при лечении бронхиальной астмы или других серьезных аллергических заболеваний или некоторых дерматологических процессов, могут ингибировать действие гонадотропных гормонов и поэтому задерживать половое созревание или даже нарушать нормальное развитие половых желез.

Аномалии половых желез . Синдромы гипогонадотропного гипогонадизма. Гипогонадотропный гипогонадизм у подростков мужского или женского пола с задержкой полового созревания может быть вызван избирательным дефицитом гонадотропинов или блокированием реакции гипофиза на гипоталамические рилизинг-гормоны. Некоторые болезни центральной нервной системы, например саркоидоз, могут нарушать передачу стимулов от гипоталамуса к гипофизу, если пораженная область находится на гипоталамо-гипофизарных путях. К этой категории заболеваний относится также истинный дефицит гонадотропных рилизинг-гормонов гипоталамуса, наблюдаемый, например, при синдроме Каллманна, когда имеет место дисплазия ольфактогенитальной системы, что приводит к блокированию выделения гонадотропин-рилизинг-факторов. Для этого синдрома характерно снижение или отсутствие обоняния, вызванное недоразвитием центральных отделов обонятельного анализатора головного мозга. У мужчин с этим синдромом может наблюдаться гинекомастия, иногда вместе с крипторхизмом. Следует заметить, что синдром Каллманна относится к немногочисленным синдромам гипогонадотропного гипогонадизма, которые могут сопровождаться гинекомастией у взрослых мужчин. Обычно гинекомастия наблюдается у больных с гипергонадотропным гипогонадизмом. У женщин с синдромом Каллманна наблюдаются нарушения сращения половых губ. Этому может сопутствовать незаращение неба и врожденная глухота. Введение гонадотропных рилизинг-гормонов мужчинам и женщинам с синдромом Каллманна часто приводит к значительному увеличению секреции ФСГ и ЛГ, что указывает на сохранность нормальной функции гипофизарной системы секреции гонадотропинов.

Синдрому Лоренса-Муна - Бидля может сопутствовать дисфункция гипоталамуса. Впрочем наиболее драматическим симптомом этого синдрома является пигментный ретинит, обычно сопровождающийся полидактилией, значительным ожирением, умственной отсталостью и, разумеется, гипогонадотропньщ гипогонадизмом. Это - аутосомно-рециссивно наследуемое заболевание. Иногда у больных с этой патологией может наблюдаться также сахарный диабет.

К этой же категории относится синдром голопрозэнцефалии, известный как синдром Прадера-Вилли. В основе синдрома лежит дефект гипоталамуса, сопровождающийся чрезмерным поглощением пищи (булимией), ожирением и гипогонадизмом. Для больных с этим синдромом характерны круглое лицо, маленькие, но широкие ладони и стопы, гипотония и умственная отсталость. Обычно у них имеется также недостаточность секреции ФСГ и ЛГ, что может приводить к задержке полового созревания и недоразвитию половых желез.

Нервная анорексия и тяжелые стрессовые нагрузки, например во время спортивных соревнований, или различные серьезные хронические заболевания также могут привести к задержке полового созревания, поскольку они отрицательно влияют на соотношение активности гипоталамус - гипофиз - щитовидная железа.

Синдромы гипергонадотропного гипогонадизма . К синдромам гипергонадотропного гипогонадизма, сопровождающимся задержкой или отсутствием полового созревания у женщин, относятся синдром Тернера (или дисгенезия половых желез), истинная дисгенезия половых желез, синдром резистентности яичников (синдром Savage) и синдром нечувствительности к андрогенам. Синдром нечувствительности к андрогенам обычно наблюдается у индивидов с хорошо развитыми молочными железами, но с отсутствием матки. Для них характерны нормальный мужской кариотип и отсутствие волос на лобке и в подмышечной области. У них может наблюдаться короткое рудиментарное влагалище. Вариантом этого же синдрома является такой же мужской кариотип без развития молочных желез, с нормальным уровнем тестостерона у женщин; обычно при синдроме нечувствительности у мужчин уровень тестостерона бывает нормальным, а у женщин - повышенным. Кроме того, при этом варианте уровень гонадотропинов высокий, а при «чистом» синдроме нечувствительности к андрогенам - низкий или нормальный. От синдрома дисгенезии половых желез синдром нечувствительности к андрогенам отличается тем, что больные с синдромом Тернера имеют матку. Этиология синдрома нечувствительности к андрогенам, вероятно, связана с дефицитом 17,20-десмолазы, который ассоциируется с атрофией яичек. К другим примерам гипергонадотропного гипогонадизма относится преждевременная недостаточность яичников, вызванная в первую очередь генетическими факторами, которые приводят к иммунному поражению яичников. У больных с этим синдромом могут наблюдаться множественные эндокринные нарушения, например недостаточность коры надпочечников и паращитовидных желез, а также зоб Хашимото. Кроме того, у них могут наблюдаться миастения, системная красная волчанка, системный кандидоз. У женщин дефицит 172а-гидроксилазы, 5-а-редуктазы, 17-кето-редуктазы может вызывать серьезные аномалии наружных половых органов. У больных с этой метаболической патологией обычно наблюдаются несформировавшиеся наружные половые органы, но внутренние половые органы развиты нормально по женскому типу.

У мужчин встречается несколько типов синдрома гипергонадотропного гипогонадизма. Один из них требует немедленного быстрого врачебного вмешательства - это двустороннее неопущение яичек у мальчиков. Если в основе неопущения лежит крипторхизм, то повышение секреции гонадотропинов не произойдет. Если же у больного имеется анорхизм, то секреция гонадотропинов может быть высокой. Поэтому важно не дожидаться сроков полового созревания для постановки дифференциального диагноза, а постараться как можно раньше определить, имеются ли у больного яички и способны ли они функционировать. Для этого детям с двусторонним неопущением яичек необходимо как можно раньше начать введение человеческого хорионального гонадотропина в дозах от 500 до 2000 ME (в зависимости от возраста и массы тела ребенка), 3 раза в неделю та протяжении 4-5 нед. Если при этом во время лечения возникает гиперемия и набухание полового члена, то у больного, без сомнения, сохранена функция яичек и введение гонадотропина можно прекратить. Во время пробного лечения необходимо определить уровень тестостерона и эстрадиола в крови. Повышение уровня этих гормонов обычно указывает на наличие яичек и на адекватную их реакцию на хориональный гонадотропин. Если реакции со стороны полового члена не обнаруживается, необходимо продолжать лечение на протяжении 5 нед, а затем определить вновь уровень гормонов в крови. При отсутствии реакции изменение уровня эстрогенов и тестостеронов в плазме не обнаруживается, что указывает на анорхизм. В этом случае необходимо подготовиться к тому, чтобы к моменту нормального полового созревания начать лечение больного андрогенами. Дозы андрогенов необходимо постепенно увеличивать для того, чтобы имитировать пик секреции эндогенных гормонов яичек к сроку нормального полового созревания. Поскольку всегда у таких больных имеется вероятность дисгенезии половых желез, может потребоваться хирургическое пробное вмешательство для того, чтобы убедиться, что у них нет нарушений внутренних половых органов, которые могут внезапно прогрессировать на фоне введения андрогенов. Для этой же цели целесообразно определить кариотип.

Если у больного на фоне введения гонадотропина обнаруживается реакция полового члена и повышение уровня половых гормонов в крови, можно предположить, что у него имеется истинное неопущение яичек, т. е. крипторхизм. В этом случае целесообразно как можно скорее провести орхипексию (лучше до 3-4 лет). Лечение ЧХГ может несколько облегчить проведение хирургического вмешательства. Орхипексия необходима по двум причинам. Во-первых, хорошо известно, что при крипторхизме неопустившееся яичко может подвергаться злокачественному перерождению. Следует иметь в виду, что даже операция орхипексии, т. е. низведения яичка в мошонку, не уменьшает вероятности его злокачественного перерождения, тем не менее низведенное яичко легче пальпировать, что более доступно исследованию и в нем легче обнаружить начавшийся патологический рост. Во-вторых, при нахождении яичка в брюшной полости семяобразующие канальцы подвергаются необратимому повреждению. Это повреждение можно уменьшить при проведении ранней орхипексии, что снижает вероятность развития в будущем бесплодия вследствие нарушения сперматогенеза.

Примером патологии, при которой наблюдается гипергонадотропная задержка полового созревания, является синдром Тернера, сопровождающийся патологическим кариотипом, и синдром Нунан, при котором имеется нормальный кариотип, но уровень гонадотропных гормонов повышен. У мальчиков с типичной клиникой синдрома Тернера, но без характерных хромосомных аномалий иногда обнаруживаются врожденные пороки правых отделов сердца. Во всех этих случаях обнаруживается гипоплазия яичек или крипторхизм. Для этого синдрома типичен дефект половых клеток и секреции андрогенов. Иногда у больных с характерной клиникой синдрома Тернера не обнаруживается признаков задержки полового созревания.

Синдром Клайнфелтера, или дисгенезия семяобразующих канальцев, проявляется необычно маленькими яичками при сохранении у больного нормального или незначительного уменьшенного полового члена. Именно несоответствие между резкой атрофией яичек и сравнительно нормальными размерами полового члена характерно для этого синдрома. У больных с этой патологией могут отмечаться гинекомастия и евнухоидные признаки. Обычно у них имеется азооспермия. У некоторых из них можно обнаружить сперму в эякулите или при биопсии яичек, но все такие больные, безусловно, бесплодны. По мере взросления больного увеличиваются расстройства цитоархитектоники яичек, со временем наступает гиалнноз канальцев и азооспермия становится абсолютной. Клетки Лейдига у них гистологически выглядят нормально, но количество их уменьшено. При наступлении срока полового созревания у них возникают недостаточно выраженные вторичные половые признаки и отмечается недостаточное развитие яичек. Кариотип при синдроме Клайнфелтера обычно XXY, хотя встречаются варианты в виде трех и более X хромосом в сочетании с одной Y-хромосомой.

Симптомы Задержки полового созревания

Замедленное половое созревание характеризуется параллельной задержкой физического, психического и полового развития или же в расхождении в темпах этих трех направлений индивидуального созревания.

Вначале эти дети отстают от своих сверстников в росте, но затем постепенно их догоняют, а иногда и перегоняют их в росте. Нередко их высокий рост сочетается с очень длинными руками и ногами и сравнительно коротким туловищем — так называемая евнухоидная диспропорция.

Изменение роста в большинстве случаев сочетается с повышенным отложением жира на груди, спине и животе. Позже, при завершении формирования скелета это может сгладиться.

Могут быть и такие симптомы, как снижение мышечного тонуса и разболтанность суставов, плоскостопие.

У таких детей и подростков снижены адаптационные возможности и ослаблена выносливость к различным вредным воздействиям.

Наблюдается и интеллектуальная недостаточность, снижение памяти, ослабление мышления и сметливости, пониженная устойчивость внимания, отсутствие инициативы, пассивная подчиняемость, вялость, апатия, безынициативность, но может быть хорошая механическая память. У некоторых бывают изолированные способности к чему - либо, например, к изучению иностранных языков, к музыке.

По характеру многие из них кроткие, ласковые, послушные и общительные, что как бы компенсирует их недостаточный интеллект и обеспечивает неплохую адаптацию к окружающему.

В их эмоциональной сфере преобладают черты инфантильности (детскости) - повышенная внушаемость, доверчивость, наивность, непосредственность и простодушие, чрезмерная привязанность к матери, повышенная робость.

Из-за неуклюжести и ожирения их часто дразнят сверстники, придумывают им обидные прозвища. Такие дети обычно назойливы, трусливы и постоянно ябедничают взрослым, когда их обижают, поэтому ровесники их ещё больше не любят и презирают. У многих из них развивается комплекс неполноценности, из-за этого и их робости могут быть ограничены их контакты со сверстниками. Некоторые компенсируют свою неполноценность усиленным фантазированием или наивным хвастовством.

Отставание в сексуальном развитии вначале может быть незаметно для родителей, так как об этом они даже не задумываются. Только в том возрасте, когда большинство сверстников начинают жить половой жизнью, выявляются различные сексуальные нарушения.

У некоторых их них либидо (сексуальное влечение) полностью не пробуждается, останавливаясь на платонической или эротической стадии, но, не достигая сексуальной стадии. В остальных случаях формирование либидо значительно запаздывает, задерживаясь на 4-5 лет, и пробуждается лишь в 17-18 лет.

Некоторые из таких женщин вообще не могут начать половую жизнь. Иногда сексуальная жизнь начинается после вступления в брак.

Вступление в брак вызвано чаще всего внешним давлением, настойчивостью родителей, проявляющих беспокойство, что дочь “засиделась в невестах”, желанием быть “как все”, иметь семью и детей и другими социально-психологическими факторами.

Наиболее частыми жалобами, с которыми пациенты с замедленным половым созреванием обращаются к сексопатологам, являются снижение полового влечения и отсутствие оргазма.

Задержка физического, психического и полового развития неизбежно ведет к сексуальным нарушениям. Сколь бы преходящей ни была начальная задержка развития, последующее внешнее выравнивание и сглаживание никогда не бывают полными, оставляя после себя внутреннюю дефицитарность.

Половая потребность снижена на всех возрастных этапах. На начальных этапах развития это проявляется приглушенностью признаков сексуальности, вплоть до полного отсутствия. Многие из них с поразительной легкостью целиком сублимируются в работу (или в романтические мечты), а ещё чаще - во внешние аксессуары благопристойности. Они поразительно скоро и легко настраиваются на половое воздержание.

В целом людям с замедленным половым созреванием свойственно ослабление биологических мотиваций, снижение энергетического потенциала и “запаса прочности”, сочетающихся с незрелостью.

Недостаточность гормонов

При гормональной недостаточности у женщин наблюдается первичная аменорея - отсутствие менструаций, сопровождающееся недоразвитием матки и яичников; может быть психический и физический инфантилизм, есть, несоответствие развития возрасту человека.

Может наблюдаться и вторичная аменорея, когда менструации появляются в срок, но затем прекращаются. Причинами этого могут быть заболевания эндокринной системы, психические травмы, различные тяжелые, истощающие заболевания, неправильная диета, голодание, дистрофия, а также перемена климата.

Эндокринная система во многом зависит от состояния центральной нервной системы, и различные вредные воздействия, психические травмы, депрессия и другие психические нарушения способны оказать опосредованное влияние и на выработку гормонов.

Диагностика Задержки полового созревания

Для того чтобы исключить хромосомную аномалию, у ребенка берут кровь на хромосомное исследование.

Анализ крови позволяет выявить сахарный диабет, анемию и другие заболевания, которые могут быть причиной задержки полового созревания.

Для определения зрелости костей проводят рентгенологическое исследование кистей и запястий ребенка.

Для выявления опухолей головного мозга проводят рентгенологическое исследование, компьютерную томографию (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ).

Если задержка полового развития вызвана хроническим заболеванием, то необходимо вылечить мальчика от него, после чего темп созревания полностью приходит в норму.

Генетические нарушения, являющиеся причиной позднего полового созревания, не лечатся. В ряде случаев удается нормализовать развитие внешних половых признаков путем восполнения недостающих гормонов.

Если причиной задержки полового развития стала опухоль головного мозга, то необходима хирургическая операция по ее удалению.

Лечение Задержки полового созревания

Подход к лечению больного с задержкой полового созревания зависит от ряда важных факторов. Один из них - психологический. У подростков, лишенных пока сексуальных интересов, этот фактор может даже преобладать. Психическим травмам подвержены особенно мальчики, поскольку недоразвитие их половых органов может быть предметом грубых шуток со стороны сверстников.

Кроме того, важно отметить, что слишком поспешное лечение задержки полового созревания может вызвать серьезные побочные эффекты, а отсутствие лечения может привести к серьезным нарушениям, которые могут быть причиной психологической и физической патологии у взрослого человека. Поскольку причины задержки полового созревания могут быть различными, разумеется, существует группа больных, которым никакое лечение не сможет помочь в создании спонтанного нормального развития и созревания. У этих лиц в возрасте, когда формируются вторичные половые признаки, необходимо проводить полную заместительную терапию. С другой стороны, у этих лиц использование гонадотропина или половых стероидных гормонов ограничивается с учетом степени развития организма, поскольку половые стероиды, особенно эстрогены, могут ускорить закрытие эпифизарной зоны роста костей скелета.

Если у девушек с задержкой полового созревания нет другой возможности добиться спонтанной функции яичников, кроме использования заместительной терапии стероидами, ее можно проводить только после достижения нормального роста тела.

Если для больного гораздо важнее половое развитие, а окончательный физический рост его не беспокоит, то заместительное лечение эстрогенами и прогестероном можно начать раньше. Ни в коем случае не следует применять эстрогены без циклических курсов прогестинов. Прогестины препятствуют развитию изменений в ядрах клеток органов, которые реагируют на эстрогены. Весьма сложным вопросом является лечение задержки полевого созревания у больных с конституциональной задержкой созревания, если она вызвана неабсолютным нарушением половых желез. У этих больных «включение» функций половых желез может произойти спонтанно, в довольно поздние сроки (после 15 лет). Подобная задержка полового созревания, конечно, может сопровождаться, существенной психической травмой, поэтому в таких случаях может понадобиться раннее начало заместительной терапии или как минимум детальное исследование возможных причин этого состояния.

Мальчики с задержкой полового созревания обычно избегают физических упражнений и контакта со сверстниками, они могут отказываться от участия в уроках физкультуры, во время которых должны раздеваться при сверстниках или принимать с ними душ. Если уроки физкультуры в школе обязательны, то такие мальчики могут даже бросить школу, что приводит к дальнейшим психосоциальным травмам. Обычно у таких подростков отмечается низкий уровень гонадотропинов и низкая функция половых желез. У них наблюдается гипоплазия яичек, которые с возрастом не удлиняются, а остаются сферическими. Мы не видим у этих лиц противопоказаний к заместительному применению ЧХГ с целью ускорить созревание яичек и половое развитие. Мы ни разу в таких случаях не обнаруживали побочного действия в виде раннего закрытия эпифизарной щели. Несмотря на то, что в литературе можно найти много сведений об этих побочных эффектах, мы, наблюдая сотни мальчиков-подростков, леченных таким образом, ни разу не регистрировали ускоренного закрытия эпифизарной зоны роста. Если с помощью ЧХГ удается достигнуть ускорения полового созревания, то, как правило, нарушения поведения и психики быстро исчезают

1. Этиология

а. Конституциональная задержка полового развития чаще наблюдается у мальчиков, чем у девочек. При этом рост ниже 3-го процентиля возрастной нормы, скорость роста нормальная, а пубертатное ускорение роста запаздывает на несколько лет.

б. Задержка полового развития встречается при заболеваниях ЦНС (опухоли гипофиза и гипоталамуса, врожденные аномалии сосудов, тяжелые травмы головы, асфиксия в родах), синдромах Кальмана и Лоренса-Муна-Бидля, а также при психосоциальной депривации.

в. Частота неполного полового развития и задержки полового развития повышена при нервной анорексии; тяжелых заболеваниях сердца, легких, почек или ЖКТ; синдроме нарушенного всасывания; похудании или ожирении; серповидноклеточной анемии, талассемиях, хронических инфекциях, гипотиреозе, первичной надпочечниковой недостаточности.

г. Первичный гипогонадизм наблюдается при синдромах Тернера, Нунан, Клайнфельтера, Рейфенштейна, дисплазии семенных канальцев, тестикулярной феминизации, «чистой» или смешанной дисгенезии гонад, крипторхизме, анорхии, травме, инфекции, облучении области таза, а также хирургической кастрации.

2. Обследование. Поскольку нормальные сроки полового развития варьируют, задержку полового развития следует заподозрить, если у девочки старше 14 лет или мальчика старше 15 лет полностью отсутствуют вторичные половые признаки или половое развитие у подростков не завершается в течение 5 лет.

а. При сборе анамнеза обращают внимание на детали и хронологию полового развития, физическое развитие, питательный статус, симптомы поражения ЦНС (например, аносмию). Семейный анамнез включает сведения о нарушении полового развития и половой дифференцировки, аменорее, бесплодии.

б. При физикальном исследовании определяют антропометрические показатели (рост, вес, размах рук, соотношение длины верхней и нижней половины туловища), оценивают стадию полового развития, тщательно осматривают наружные половые органы для выявления нарушений половой дифференцировки, пальпируют паховую область, проводят гинекологическое исследование, пальцевое ректальное исследование, выявляют наследственные заболевания. Вирилизация у девочек или неполная маскулинизация у мальчиков свидетельствует о нарушении полового развития и требует дополнительного обследования.

в. Обязателен анализ диаграмм физического развития. Так, небольшое ускорение роста может быть первым признаком начала пубертатного периода, а снижение скорости роста - симптомом задержки полового развития.

г. Лабораторные и инструментальные исследования. Необходимы общий анализ крови, анализ мочи, оценка костного возраста, КТ или МРТ головы, измерение уровней ЛГ, ФСГ, эстрогенов и ДЭА-сульфата. Иногда определяют кариотип.

3. Диагностика

а. Диагноз конституциональной (наследственной) задержки полового развития у здорового ребенка всегда предположительный, поскольку он подтверждается только по завершении пубертатного периода.

б. При гипоталамической и гипофизарной недостаточности уровни ЛГ и ФСГ низкие (препубертатные). Для дифференциальной диагностики гипоталамических и гипофизарных нарушений проводят стимуляционную пробу с гонадорелином.

в. При первичном гипогонадизме уровни гонадотропных гормонов обычно повышаются к 12-13 годам.

4. Лечение. Приступая к лечению, необходимо учитывать рост, прогноз окончательного роста, психологические последствия задержки полового развития, а также побочные эффекты гормональной терапии.

а. Конституциональная задержка полового развития. Нужно убедить ребенка и членов его семьи в отсутствии отклонений от нормы и в скором наступлении нормального пубертатного периода. Рекомендуется постоянное наблюдение и оценка полового развития, моральная поддержка. В ряде случаев для предупреждения психологической травмы назначают кратковременную гормональную терапию.

б. Заболевания ЦНС. В случае вторичного гипогонадизма (сниженная секреция ЛГ и ФСГ) для стимуляции полового развития показана гормональная терапия. Появление аналогов гонадолиберина произвело революцию в лечении таких больных. При нормальной функции гипофиза лечение аналогами гонадолиберина позволяет добиться завершения полового развития и обеспечить фертильность.

1) У девочек заместительная терапия включает конъюгированные эстрогены для приема внутрь в дозе 0,3 мг/сут. На протяжении 9-12 мес дозу постепенно увеличивают до 0,65-1,25 мг/сут. Затем для индукции менструаций добавляют медроксипрогестерон, 10 мг/сут с 12-го по 25-й день каждого месяца.

2) У мальчиков наиболее эффективен ХГ в дозе 1000-2500 ед в/м каждые 5 сут. Дозу подбирают в зависимости от уровня тестостерона в сыворотке.

в. Системные заболевания. Лечение системного заболевания может способствовать нормализации полового развития. Иногда требуется заместительная гормональная терапия.

г. Первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм

1) Девочкам назначают эстрогены и прогестерон.

2) Мальчикам с сохраненной функцией яичек назначают ХГ. Если реакция на ХГ отсутствует, то маскулинизацию, нормальное половое влечение и потенцию обеспечивают с помощью тестостерона, 100-200 мг в/м каждые 2-4 нед. Определяют прогноз фертильности.

Дж. Греф (ред.) "Педиатрия", Москва, «Практика», 1997

Определение
Задержка пубертата - отсутствие вторичных половых признаков у мальчиков к 14 годам и девочек к 13 годам. Реальным критерием оценки наступления полового созревания у мальчиков является увеличение объема тестикул > 4 мл, у девочек первым проявлением пубертата является увеличение молочных желез. Следует отметить, что появление вторичного оволосения (лобкового и аксиллярного) не следует считать маркером полового созревания, поскольку адренархе может быть результатом андрогеновой активности надпочечников и наблюдается у пациентов даже с выраженными формами гипогонадизма. Преобладающее большинство подростков, не вступивших в пубертат до 14-летнего возраста, имеют лишь функциональную задержку полового созревания, однако у 0,1% подростков причины задержки полового созревания имеют органическую природу, обусловленную патологией гипоталамо-гипофизарной системы (гипогонадотропный гипогонадизм) или патологией гонад (гипергонадотропный гипогонадизм).

Классификация
Функциональная задержка пубертата:
- конституциональная задержка роста и пубертата;
- задержка роста и пубертата при хронических системных заболеваниях;
- задержка роста и пубертата при недостаточном питании и неадекватных энергозатратах.

Гипогонадотропный гипогонадизм:
- врожденные формы гипогонадотропного гипогонадизма;
- синдром Кальмана;
- изолированный гипогонадотропный гипогонадизм;
- дефект GPR.

54;
- дефект рецептора лютропин-релизинг-гормона;
- множественный врожденный дефицит тропных гормонов гипофиза;
- врожденная гипоплазия надпочечников и гипого-надотропный гипогонадизм у мальчиков (дефекты гена DAX1);
- мутации гена лептина и гена рецептора лептина;
- врожденные множественные сочетанные дефекты развития (синдром Прадсра-Вилли, синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля);
- приобретенные формы гипогонадотропного гипогонадизма;
- опухоли гипоталамо-гипофизарной области (краниофарингиомы, аденомы гипофиза, супраселлярные глиомы);
- инфекционные поражения центральной нервной системы (менингит, энцефалит);
- облучение центральной неравной системы.

Гипергонадотропный гипогонадизм:
- врожденные формы гипергонадотропного гипогонадизма:
- хромосомные аномалии (синдром Шерешевского-Тернера,
-синдром Кляйнфельтера);
- анорхизм;
- дисгенезия гонад;
- дефект рецептора лютропина (вызывает синдром резистентных яичников у девочек и аплазию клеток Лейдига у мальчиков);
- нарушения стероидогенеза в гонадах (дефект StAR-протеина и ферментов 20, 22-десмолазы, 17-а-гидроксилазы вызывают клинику гипогонадизма у девочек и гермафродитизма/гипогонадизма у мальчиков); приобретенные формы гипергонадотропного гипогонадизма:
- инфекции (эпидемический паротит, краснуха);
- травма, перекрут яичка и яичника;
- облучение, противоопухолевая терапия;
- аутоиммунный процесс.

Задержка полового развития, в отличие от гипогонадизма, является вариантом нормального полового развития, реализующегося в более позднем возрасте. В основе задержки пубертата лежат функциональные нарушения центральных механизмов, активирующих импульсную секрецию лютропин-релизинг-гормона - ключевого звена в инициации пубертата. Вторичный, или гипогонадотропный гипогонадизм, развивается вследствие снижения способности гипоталамуса секретировать лютропинн-релизинг-гормон или гипофиза секретировать лютропина, фолликулостимулирующего гормона. Первичный, или гипергонадотропный гипогонадизм, обусловлен патологией гонад и сопровождается значительным повышением уровня гонадотропных гормонов вследствие отсутствия негативного подавляющего влияния половых гормонов на гипоталамо-гипофизарные структуры (принцип отрицательной обратной связи).

Диагностика
Антропометрия
При осмотре прежде всего необходимо оценить характер роста пациента. Для подростков с конституциональной задержкой роста и полового созревания характерно снижение скорости роста в период, непосредственно предшествующий возрасту пубертата 9-10 лет. У большинства этих детей кривая роста до 8-10 лет соответствует 10-25 перцентили, однако после этого возраста скорость роста снижается, и ростовая кривая начинает соответствовать 3 перцентили или даже несколько ниже. Однако следует помнить, что слишком резкое падение скорости роста или даже его полная остановка могут свидетельствовать о сопутствующем СТГ-дефиците в результате новообразований гипоталамо-гипофизарной области. Пропорции тела у мальчиков с конституциональной задержкой пубертата не нарушены, и соотношение верхнего и нижнего сегментов соответствует норме для достигнутого костного возраста, в то время как у пациентов с изолированными формами гипогонадотропного гипогонадизма соотношение верхнего и нижнего сегментов снижается, формируются евнухоидные пропорции.

Рентгенография кистей
У подростков с конституционной задержкой роста и пубертатного периода дифференцировка костей скелета задержана, обычно не превышает 10-11 лет и соответствует росту пациента. У подростков с гипогонадизмом костный возраст спонтанно достигает пубертатной границы (13-14 лет для мальчиков и 11,5-12 лет для девочек) и только после этого отмечается задержка костного созревания.

Гормональное исследование
Определение базального уровня гонадотропных и половых гормонов имеет ценность только для диагностики гипергонадотропного гипогонадизма, когда определяются высокие показатели лютропина и фолликулостимулирующего гормона, значительно превышающие верхние границы нормы. Снижение концентрации лютропина, фолликулостимулирующего гормона и половых стероидов характерно как для функциональной задержки пубертата, так и для гипогонадотропного гипогонадизма. Для дифференциальной диагностики этих двух состояний проводится проба с введением пролонгированных аналогов лютропин-резизинг-гормона. После однократного введения аналога уровни лютропина и фолликулостимулирующего гормона определяют через 1 и 4 часа. У 95% подростков с функциональной задержкой пубертата уровень ответа лютропина достигает пубертатных значений (>10 ед/л). У подростков с гипофизарными формами гипогонадизма ответ на стимуляцию отсутствует. При гипоталамических формах гипогонадизма (синдром Кальмана) может наблюдаться подъем лютропина, однако его уровень не превышает пубертатных значений (
При подозрении на множественный дефицит тропных гормонов гипофиза необходимо проводить исследования тиреоидных гормонов, кортизола, пролактина. Следует считать обязательным проведение функциональных проб, характеризующих секрецию гормона роста, дефицит которого выявляется при всех формах множественного гипофизарно¬го дефицита врожденного и приобретенного характера.

Магнитно-резонансная томография и компьютерная томография головного мозга
Эти исследования помогают выявить объемные образования головного мозга при приобретенном гипогонадотропном гипогонадизме. Для врожденных аномалий гипоталамо-гипофизарной системы, сопровождающихся множественным дефицитом тропных гормонов гипофиза, характерны гипоплазия гипофиза, эктопия нейрогипофиза, гипоплазия или аплазия ножки гипофиза.

Базальные концентрации гонадотропных гормонов и половых гормонов низкие и не превышают допубертатных значений. Однако проведение функциональных тестов позволяет определить наличие начинающейся активации гипоталамической секреции лютропин-резизинг-гормона. Задержка роста на фоне хронических заболеваний
Хронические инфекционные и системные заболевания, как правило, сопровождаются задержкой роста и полового созревания. Ведущее место среди них занимают заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся нарушением кишечного всасывания (целиакия, хронические панкреатиты, гепатиты). Задержкой роста и пубертата сопровождаются также хроническая почечная недостаточность, тяжелые пороки сердца, хронические бронхолегочные заболевания. Задержкой роста и пубертата сопровождаются и многие некомпенсированные эндокринные заболевания: гипотиреоз, сахарный диабет, болезнь Иценко-Кушинга. При изолированном СТГ-дефиците спонтанный пубертат начинается поздно, после 14-15 лет. Длительная терапия глюкокортикоидпыми гормонами соматических заболеваний либо неадекватное повышение дозы заместительной терапии при гипокортицизме и врожденной дисфункции коры надпочечников приводит к выраженной задержке роста и задержке полового созревания. К задержке роста и пубертата могут приводить неблагоприятные экзогенные и эндогенные факторы: патология беременности и родов, низкие ростовые и весовые показатели при рождении, неблагоприятная социальная обстановка, сопровождающая рост и развитие ребенка, алкоголизм родителей. Задержка роста и пубертата могут наблюдаться как при резком дефиците массы тела (нервная анорексия, попытка похудеть на низкокалорийных диетах), так и при избыточном весе, конституционально-экзогенном ожирении у подростков. Нефизиологическое превышение энергозатрат (спортивная гимнастика, профессиональный балет и др.) также часто сопровождаются задержкой роста и полового созревания.

Синдром Кальмана - объединяет ряд наследственных заболеваний, характеризующихся гипогонадотропным гипогонадизмом и аносмией. Данный синдром имеет три варианта наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный. Помимо симптомов гипогонадизма и аносмии при синдроме Кальмана могут встречаться множество других аномалий, обусловленных в первую очередь дефектами формирования центральной нервной системы: спастические параплегии, глухота, горизонтальный нистагм, нарушения цветного зрения, незарашение неба и верхней губы, задержка умственного развития. Возможны также симптомы, связанные с пороком развития мочеполовой системы (агенезия почек, подковообразная почка). Степень клинических проявлений при синдроме Кальмана варьирует от полной аносмии до гипоосмии, выявляемой на тестах, в 10% случаев гипогонадотропный гипогонадизм носит парциальный характер.

В основе заболевания лежит патология эмбриональной миграции нейронов, секретирующих гонадотропин-рилизинг-гормон, и ольфакторных нейронов. На сегодняшний день известно шесть моногенных вариантов синдрома Кальмана, на которые приходится до 30% описанных случаев.

Изолированный гипогонадотропный гипогонадизм
Среди пациентов с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом без аносмии примерно в 5% случаев выявляют мутации в гене рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона, локализованного на коротком плече 4-й хромосомы. В зависимости от конкретных мутаций при данном заболевании описан как тотальный гипогонадизм, так и парциальные формы. При мутациях в гене лептина и гене рецептора лептина развивается морбидное ожирение с раннего детского возраста и в пубертатный период выявляется гипогонадотропный гипогонадизм.

Ген GPR54 кодирует белок, относящийся к се-мейству G-протеинсвязанных рецепторов, который является рецептором для белка KISS1. Инактивирующие мутации в гене GPR54 приводят к развитию гипогонадизма, тогда как описан пациент с активирующей мутацией данного гена, приведшей к гонадотропинзависимому преждевременному половому развитию.

Врожденный множественный дефицит тропных гормонов аденогипофиза проявляется в раннем возрасте. В клинической картине на первый план выходит задержка роста, симптомы гипотиреоза и гипокортицизма, и диагноз ставится задолго до пубертатного возраста. На сегодняшний день описано пять форм врожденного дефицита гормонов аденогипофиза, обусловленных мутациями генов, участвующих в эмбриональном развитии гипофиза. Дефект гена PIT1 про-является дефицитом соматропного гормона, тиреотропного гормона и пролактина, секреция адренокортикотронного гормона и гонадотропных гормонов сохранна, дефекты остальных генов приводят к выпадению всех тропных функций аденогипофиза, включая гонадотропную, и сочетаются с другой патологией (LHX3 - укорочение и ограничение ротационной подвижности шеи, HESX1 - септооптическая дисплазия). Врожденная гипоплазия надпочечников и гипогонадотропный гипогонадизм у мальчиков (мутация гена DAX1).

Заболевание имеет Х-сцепленный тип наследования и встречается только у мальчиков. DAX1 играет ключевую роль в эмбриональном развитии надпочечников и гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Ведущие клинические симптомы связаны с тяжелыми появлениями глюкокортикоидной недостаточности и синдромом потери соли и манифестируют в постнатальном периоде, хотя имеются сведения о развитии симптомов гипокортицизма в более позднем возрасте.

Синдром Прадера-Вилли характеризуется ожирением, мышечной гипотонией, низким ростом, гипогенитализмом и гипогонадизмом, задержкой умственного развития, сердечно-сосудистыми нарушениями. Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования и обусловлено делецией участка проксимального отдела длинного плеча 15-й хромосомы отцовского происхождения или удвоением 15-й хромосомы, возникающей вследствие дефекта расхождения материнской хромосомы. Частота синдрома в популяции невысока и составляет 1:25 000. Новорожден-ные дети с синдромом Прадера-Вилли имеют выраженную мышечную гипотонию, низкие показатели веса и роста. Типичным для синдрома являются маленькие размеры кистей и стоп с укороченными пальцами. По мере роста ребенка мышечная гипотония становится менее выраженной, на первый план выступает булимия, сопровождаемая выраженным ожирением. В подростковом возрасте избыток потребления калорий приводит к развитию алиментарного диабета, значительный избыток веса сопровождается сердечной недостаточностью, которая является причиной ранней смерти пациентов. Нарушения полового развития у мальчиков с синдромом Прадера-Вилли выявляются достаточно рано в виде микропсниса и крипторхизма. Клинические симптомы гипогонадизма у детей обоего пола проявляются к пубертатному возрасту. У большинства пациентов гипогонадизм носит гипогонадотропный характер, однако возможно и сочетанное поражение и гонадной функции. В подобных случаях возможно повышение уровня гонадотропных гормонов.

Синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля характеризуется задержкой умственного развития, пигментной ретинопатией, полидактилией, ожирением и гипогонадизмом. С наибольшей частотой заболевание встречается в арабской популяции Кувейта (1:13 000). У 70% выявляются врожденные аномалии почек, среди которых наиболее частой является кистозная дисплазия. У 30% больных развивается сахарный диабет.

Приобретенные формы гипогонадотропного гипогонадизма
Основной причиной приобретенного гипогонадотропного гипогонадизма являются опухоли гипоталамо-гипофизарной системы. Помимо снижения секреции гонадотропных гормонов, опухоли данной локализации приводят к выпадению и других тропных функций гипофиза, в первую очередь нарушению секреции гормона роста, что сопровождается резким снижением скорости роста больного. Поражение опухолью задних отделов гипофиза приводит к развитию несахарного диабета. В большинстве случаев опухоли гипоталамо-гипофизарной системы сопровождаются зрительными нарушениями: сужением полей зрения, атрофией дисков зрительного нерва, обусловленными сдавлением или разрушением оптической хиазмы.

Лучевая терапия краниальной области и тотальная лучевая терапия при злокачественных новообразованиях мозга, лейкемии, пересадках костного мозга может приводить к пангипопитуигаризму, включающему и гипогонадотропный гипогонадизм. Однако достаточно часто в детском возрасте локальное лучевое воздействие на гипоталамическую область приводит к дефициту соматотропного гормона, тиреотропного гормона, адренокортикотронного гормона, но гонадотропная функция активизируется, приводя к клиническим симптомам преждевременного полового развития.

Значительно реже в детском возрасте встречается пролактинома - пролакгинсекретирующая аденома гипофиза. Пролактиномы составляют около 30% от всех аденом гипофиза, около 95% из них являются микропролактиномами. Основным клиническим проявлением микропролактином у взрослых больных является так называемый гиперпролактинемический гипогонадизм, у женщин проявляющийся в виде галактореи и аменореи, у мужчин - снижением потенции и нарушением сперматогенеза. Патогенез гипогонадизма при гиперпролактинемии обус-ловлен прежде всего подавлением импульсной секреции лютропин-релизинг-гормона избытком пролактина. Гипогонадизм при пролактиномах носит функциональный и обратимый характер. Исключением являются только случаи, когда пролактин секретируется гигантскими аденомами, разрушающими гипофиз и уничтожающими гонадотропинсекретирующие клетки. Хирургическое удаление таких опухолей приводит к тотальному гипопитуитаризму.

Гипергонадотропный гипогонадизм
Первичная гонадная недостаточность сопровождается значительным повышением уровня гонадотропных гормонов вследствие отсутствия негативного подавляющего влияния половых гормонов на гипоталамо-гипофизарные структуры (принцип отрицательной обратной связи). Большинство врожденных форм гипергонадотропного гипогонадизма ассоциировано с хромосомными и генетическими аномалиями и часто сопровождается множеством соматических нарушений, описанных в виде синдромов. Наиболее частыми причинами врожденного гипергона-дотропного гипогонадизма у детей являются заболевания, связанные с дефектами половых хромосом: делецией или структурными аномалиями второй Х-хромосомы - синдром Шерешевского-Тернера, и дополнительной Х-хромосомой в мужском кариотиие - синдром Кляйнфельтера. Значительно реже встречаются врожденные формы гипергонадотропного гипогонадизма, ассоциированные с так называемой чистой гонадной агенезией. Полное от-сутствие гонадной дифференцировки в этих случаях не сопровождается хромосомными аномалиями. С некоторыми оговорками к парциальным формам гонадной недостаточности следует относить врожденные аномалии половой дифференцировки, обусловленные как патологией формирования гонады (тестикулярный дисгенез), так и врожденными дефектами биосинтеза половых стероидов или нарушениями их клеточного метаболизма. Приобретенные формы гонадной недостаточности могут быть следствием хирургического или инфекционного воздействия и проявляться только клиническими симптомами гипогонадизма. Аутоиммунный характер повреждения функции гонад может сочетаться с другими аутоиммунными нарушениями эндокринного и неэндокринного характера.

Синдром Шерешевского-Тернера
По данным различных авторов, частота встречаемости синдрома Шерешевского-Тернера колеблется от 1:2 000 до 1:5 000 новорожденных девочек. Причиной заболевания является отсутствие или аномалий одной из Х-хромосом. Чистая 45ХО-моносомия встречается только у 50-60% больных. Вторым по частоте встречаемости является мозаицизм 45ХО/46ХХ, выявляемый у 13% пациентов с синдромом Шерешевского-Тернера. В 5-6% случаев встречаются структурные аномалии Х-хромосомы:
изохромосома X (Xi);
кольцевая Х-хромосома (гХ);
делеция короткого плеча Х-хромосомы (Хр-);
делеция длинного плеча Х-хромосомы (Xq-).

Клинические проявления синдрома Шерешевского-Тернера чрезвычайно разнообразны, и степень их выраженности крайне вариабельна. Ведущими симптомами заболевания, имеющимися у подавляющего большинства детей с синдромом Шерешевского-Тернера, являются нарушения роста и гипергонадотропный гипогонадизм.

Отставание роста происходит уже в период внутриугробного развития, и к моменту рождения дети с синдромом Шерешевского-Тернера имеют снижение вссоростовых показателей в пределах - 1-1,5 SD по отношению к норме. В первые 2-3 года темпы роста относительно стабильны, однако с 3-х лег скорость роста начинает прогрессивно снижаться. В возрасте пубертата ростовой скачок отсутствует, и отставание в росте становится максимальным. Конечный рост девочек с синдромом Шерешевского-Тернера, не получавших какой-либо терапии, колеблется в пределах 140-147 см.

Низкий рост у пациентов с синдромом Шерешевского-Тернера сочетается с общими нарушениями формирования скелета, так называемой костной дисплазией. К наиболее типичным костным аномалиям относятся укорочение четвертой метакарпальной и метатарзальной костей с компенсаторным удлинением проксимальных фаланг, искривление ульнарной и дорзальное удлинение радиальной костей предплечья (деформация Меделунга), деформация головок локтевой и большеберцовой костей, приводящая к вальгусным деформациям, укорочение шейных позвонков (короткая шея, кифозы, сколиозы).

Одним из ведущих симптомов синдрома Шерешевского-Тернера является лимфостаз, проявляющийся в развитии лимфоидного отека голеней, стоп, кистей рук уже в первые дни жизни ребенка, что позволяет заподозрить наличие заболевания у новорожденного. Лимфоидные нарушения приводят к развитию такого типичного для синдрома Шерешевского-Тернера симптома, как крыловидные складки шеи (шея сфинкса). Врожденные пороки развития внутренних органов часто сопровождают синдром Шерешевского-Тернера. Пороки мочевыводящей системы (подковообразная почка, эктопия почек, удвоение мочеточников) могут приводить к инфекциям мочевыводящих путей и артериальной гипертензии. Сердечно-сосудистые нарушения в виде коарктации аорты также ведут к выраженной артериальной гипертензии. Нередко отмечаются дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородки, транспозиция магистральных сосудов сердца.

У 30-45% больных поражения слухового аппарата: аномалии формирования ушных раковин, частые и прогрессирующие средние отиты, сенсорные нарушения слуха. 10-30% пациентов с синдромом Шерешевского-Тернера имеют аутоиммунные поражения шитовидной железы, приводящие к гипотиреозу. Истинный сахарный диабет 1 и 2-го типа достаточно редко развивается при синдроме Шерешевского-Тернера. Однако у них повышен риск развития нарушения толерантности к глюкозе.

У пациентов с синдромом Шерешевского-Тернера не выявлено нарушение фор-мирования яичников до 14-18-й нед гестации, однако в дальнейшем герминативные клетки подвергаются стремительной дегенерации на стадии формирования ооцитов. Ооциты прогрессивно атрезируются, строма яичника фиброзируется, и формируются так называемая стрековая гонада. Спонтанный пубертат встречается у 5-7% девочек с синдромом Шерешевского-Тернера, преимущественно с мозаичным вариантом кариотипа. Спонтанный пубертат при синдроме Шерешевского-Тернера в большинстве случаев не является полным и не приводит к нормальному и длительному функционированию яичников, однако известны случаи спонтанных и повторных беременностей и родов у женщин с синдромом Шерешевского-Тернера.

Первичная овариальная недостаточность при синдроме Шерешевского-Тернера сопровождается соответствующей реакцией гипоталамогипофизарной системы. С 5-6 лет у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера отмечается нарастающее повышение концентраций лютропина и фолликулостимулирующего гормона. Значительное повышение их уровня, десятикратно превышающего норму, отмечается к пубертатному возрасту. Терапия эстрогенами лишь частично способна снизить уровень гонадотропных гормонов - в большей степени лютропина и в меньшей - фолликулостимулирующего гормона, повышенная концентрация которого сохраняется постоянно на фоне полноценной заместительной терапии у взрослых женщин с синдромом Шерешевского-Тернера.

Синдром Нунан - аутосомно-доминантное заболевание, имеющее фенотипические черты синдрома Шерешевского-Тернера и нормальный набор половых хромосом. Частота встречаемости синдрома достигает 1:1000-2500 новорожденных детей обоего пола. Около 50% всех случаев синдрома Нунан обусловлены мутациями в гене PTPN11, локализованном на длинном плече 12-й хромосомы и кодирующем тирозинфосфатазу. Значительно реже (менее чем в 5% случаев) при синдроме Нунан выявлены дефекты генов KRAS, HRAS, SOS1, RAF1 и NF1. Низкорослость типична для данного заболевания, и конечный рост пациентов не достигает 3 перцентили. Половая и репродуктивная функции у женщин страдают незначительно, хотя пубертат, как правило, задержан. У мальчиков часто имеется крипторхизм, гипоплазия тесгикул. В пубертатном возрасте выявляется гипергонадотропный гипогонадизм. У большинства взрослых мужчин фертильность нарушена. Все пациенты с синдромом Нунан имеют выраженные симптомы дисэмбриогенеза. Типичны фациальные аномалии: птоз, низкое расположение глазных яблок, антимонголоидный разрез глаз, низко расположенные большие уши. Возможны и другие тернероподобные аномалии: аномалии грудины, укорочение шеи, птеригиум. Наиболее серьезными проявлениями синдрома Нунан являются кардиоваскулярные нарушения: стеноз легочной артерии, гипертрофия межжелудочковой перегородки, которые выявляются у 80% больных.

Синдром Кляйнфельтера является наиболее частой причиной гипергонадотропного гипогонадизма у мальчиков. Частота данного синдрома соответствует, по данным разных авторов, 1:300-1:1000 новорожденных мальчиков. Заболевание обусловлено хромосомной патологией, представленной в наиболее типичном варианте как 47XXY. Значительно реже встречаются мозаичные формы - 46XY/47XXY. Наличие в мужском кариотипе дополнительной Х-хромосомы не влияет на дифференцировку тестикул и формирование гениталий по мужскому типу. Однако жизнедеятельность герминативных клеток нарушается, сперматогенез отсутствует.

Классическими клиническими симптомами являются гинекомастия, уменьшение размеров гестикул и бесплодие. До пубертатного возраста у мальчиков могут выявляться крипторхизм (чаще двусторонний) и маленькие размеры полового члена. У 50% мальчиков отмечается умеренная задержка умственного развития, сопровождающаяся нарушениями поведения, трудностями контакта со сверстниками. В пубертатном возрасте вторичное оволосение появляется в обычные сроки, отмечается также увеличение полового члена. Однако объем тестикул увеличивается незначительно, не превышая, как правило, 8 мл, яички имеют плотную консистенцию. Пубертатная гинекомастия, часто достаточно ранняя, выявляется у 40-50% мальчиков. В дальнейшем у этих пациентов повышается риск развития карциномы молочных желез. Костное созревание обычно соответствует возрасту к моменту инициации пубертата, однако позже дифференцировка костей скелета задерживается в связи с недостаточностью секреции тестостерона. Линейный рост конечностей продолжается до 18-20 лет, что приводит к формированию евнухоидных пропорций тела, конечный рост больных, как правило, выше роста родителей. Постпубертатная инволюция тестикул приводит к гипогонадизму и потере фертильности. При гистологическом исследовании выявляется гиалиноз семенных канальцев и отсутствие сперматогенеза. Количество клеток Лейдига может быть нормальным, однако с возрастом они подвергаются атрофии.

Помимо симптомов нарушения полового развития у больных с синдромом Кляйнфельтера может выявляться целый ряд врожденных аномалий костной ткани: клинодактилия, деформация грудины, cubitus valgus, coxa valga, гипертелоризм, микрогнатия, готическое небо и др. Нередко заболевание сопровождается врожденными пороками сердечно-сосудистой системы. У больных достаточно часто выявляются злокачественные новообразования, в частности, имеются сведения о высокой частоте герминативно-клеточных опухолей.

В допубертатном возрасте показатели лютропина, фолликулостимулирующего гормона и тестостерона у мальчиков с синдромом Кляйнфельтера обычно соответствуют норме. К началу пубертата уровень фолликулостимулирующего гормона повышается и к 14-15 годам уже значительно превышает норму Уровень тестостерона к моменту пубертата обычно повышается, но его концентрация не достигает нормативных показателей. Уровень лютропина в период пубертата соответствует норме, но в последующем по мере снижения уровня тестостерона концентрация лютропина возрастает.

Реакция лютропина и фолликулостимулирующего гормона на введение лютропин-релизинг-гормона обычно носит гиперергический характер уже на ранних стадиях пубертата. Приобретенные формы гипергонадотропного гипогонадизма могут развиваться вследствие травмы или хирургического удаления гонад (перекрут ножки семенного канатика), инфекционного поражения гонад (эпидемический паротит с явлениями орхита, туберкулез), лучевого и химиотерапевтического воздействия, проводимых по поводу злокачественных новообразований. Атрофия тестикул может наблюдаться после оперативного лечения крипторхизма или пластики паховой грыжи.

Аутоиммунный процесс - редкая причина изолированного гипергонадотропного гипогонадизма. Однако при наличии других аутоиммунных эндокринных заболеваний риск развития гипергонадотропного гипогонадизма возрастает. Иммунологическое исследование, проведенное у 3600 пациентов с различными аутоиммунными поражениями эндокринных желез, показало, что антитела к стероидпродуцирующим клеткам гонад выявлялись у 78% больных с болезнью Аддисона. При других аутоиммунных эндокринных заболеваниях антитела выявлялись значительно реже. Длительное наблюдение за пациентами, имевшими антитела к гонадам, позволило выявить развитие гонадной недостаточности у 42% из них через 10 лет от момента первичной диагностики.

Лечение
Заместительная гормональная терапия при гипогонадизме у мальчиков
Для стимуляции развития вторичных половых признаков у подростков как с гипер-, так и с гипогонадотропным гипогонадизмом используются преимущественно пролонгированные препараты эстеров тестостерона: тестостерона энантат, полиэстеры. Лечение следует начинать при достижении костного возраста 13-13,5 лет. В ряде случаев, когда гипогонадизм сопровождается формированием евнухоидных пропорций тела и высокорослостью, лечение можно начинать раньше - при костном возрасте, достигшем 12 лет. Препараты вводятся в/м с интервалом 3-4 нед. Доза препарата составляет 50 мг в первый, 100 мг во второй, 200 мг в третий год лечения и далее - постоянная заместительная терапия. На фоне терапии необходимо контролировать костный возраст, быстрая профессия костного возраста требует снижения дозы препарата. Снижение дозы может потребоваться при выраженных задержке жидкости в организме, явлениях угревой сыпи или возникновении длительных болезненных эрекций. При использовании эстеров тестостерона в первые дни после инъекции отмечается супрафизиологический уровень тестостерона в крови, а к концу 3-4-й нед уровень тестостерона опускается ниже физиологических значений, что несущественно в случае инициации пубертата, но критично для заместительной терапии у юношей и взрослых мужчин.

Для поддерживающей заместительной терапии выпускаются также препараты для накожного применения в виде пластырей или геля. Трансдермальные препараты применяются 1 раз в сут, поддерживающая суточная доза для 1% геля - 50-100 мг, для пластыря - 5-10 мг. Преимуществом данных форм препаратов андрогенов является очень устойчивая концентрация тестостерона, но имеется вероятность кожных реакций в местах нанесения. В случае применения геля существует риск передачи препарата окружающим при контакте с кожей. Тестостероновый гель можно использовать для инициации пубертата, но есть сложности в подборе дозы, поскольку форма выпуска данных препаратов разработана для поддерживающей терапии.

Препараты ХГ можно использовать как монотерапию для стимуляции полового созревания только у подростков с парциальными формами гипогонадотропного гипогонадизма. При тяжелых формах, сопровождающихся практически тотальным отсутствием гонадотропинов, терапия препаратами ХГ может оказаться неэффективной. Препараты вводятся в/м 2 раза в неделю. Первоначальная доза составляет 1000-1500 Ед на инъекцию. При недостаточном эффекте через 6 мес терапии доза может быть увеличена до 2000-3000 Ед. Преимуществом терапии ХГ над терапией андрогенами является возможность увеличения объема яичек, а недостатками - частота инъекций, значительно более высокая стоимость и относительно высокий риск развития гинекомастии. Для инициации пубертата у подростков с гипогонадотропным гипогонадизмом можно применять сочетанную терапию препаратами андрогенов и ХГ, чередуя месячную терапию препаратами ХГ и 3-месячные курсы эстеров тестостерона в стандартных дозах. Этим достигаются хорошее развитие вторичных половых признаков, развитие костной и мышечной массы и увеличение объема тестикул. У взрослых пациентов для стимуляции сперматогенеза дополнительно назначают препараты, обладающие сочетанной ЛГ- и ФСГ-активностью.

Импульсное введение аналогов лютропин-резилинг-гормона может быть достаточно эффективным для инициации и поддержания половой функции у пациентов с гипоталамическими формами гипогонадизма (синдром Кальмана). Препарат вводится с помощью специальной помпы-дозатора, обеспечивающей периодическое введение лютропин-релизинг-гормона каждые 90 мин. У подростков с множественным дефицитом гропных гормонов гипофиза индукцию полового созревания начинают позже. Первоначально проводится лечение препаратами гормона роста для максимальной реализации ростовых возможностей. Подросткам с синдромом Кляйнфельтера, несмотря на парциальный андрогеновый дефицит, терапию препаратами тестостерона по стандартной схеме следует назначать с 13-14 лет. Препараты андрогенов значительно улучшают адаптацию и интеллект подростка, предотвращают развитие евнухоидизма. Мальчикам с конституциональной задержкой роста и пубертата при выраженных психологических проблемах, а также с целью профилактики остеопороза возможно на-значение коротких курсов препаратов андрогенов в низких дозах по 50-100 мг 1 раз в 4 нед в течение 3-6 мес.

Заместительная гормональная терапия при гипогонадизме у девочек
Инициация пубертата у девочек как с гипер-, так и с гипогонадотропным гипогонадизмом проводится препаратами эстрогенов. Начинать лечение у девочек, не имеющих сопутствующего дефицита роста, следует в 12 лет при достижении пубертатного костного возраста (11-11,5 лет). Начинают терапию с назначения природных эстрогенов (производные Р-эстрадиола или производные эстрадиола валериата), или с конъюгированных эстрогенов, или этинилэстрадиола. Первоначально доза назначаемых препаратов должна соответствовать 1/6-1/4 дозы заместительной терапии у взрослых пациенток. Затем доза повышается каждые 6-12 мес в течение 2-3 лет.

Поддерживающая доза заместительной терапии составляет для конъюгированных эстрогенов 0,625 мг ежедневно, для природных эстрогенов 2 мг и для этинилэстрадиола 20 мкг ежедневно. Возможно также наружное применение эстрогеновых препаратов в виде гелей. Препарат наносят 1 раз в сутки на кожу нижней части передней стенки живота. Через год монотерапии эстрогенами переходят к циклической заместительной терапии эстроген-прогестагеновыми препаратами. С этой целью достаточно удобно применять комплексные эстро- ген-прогестагеновые препараты, содержащие естественные эстрогены. У девочек с множественным дефицитом тропных гормонов гипофиза эстрогенотерапию следует начинать позже, не ранее 14-15 лет, при достижении пубертатного костного возраста. До этого периода проводится ростстимулирующая терапия препаратами гормона роста.

У девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в допубертатном возрасте проводится терапия препаратами гормона роста с целью улучшения ростового прогноза. Терапию гормоном роста начинают с того момента, когда рост пациентки снижается ниже 5 перцентили нормальной ростовой кривой. Начальная доза препарата составляет 0,05 мг/кг/сут (0,15 Ед/кг/сут). Применение эстрогенов для стимуляции полового развития рекомендовано начинать с 14-15 лет, после того, как достигнут рост, близкий к окончательному. До начала эстрогенотерапии необходимо провести исследование уровня гонадотропных гормонов, чтобы убедиться в отсутствии возможного спонтанного пубертата. Высокие показатели гонадотропинов позволяют назначать заместительную терапию эстрогенами.

Пубертатный период — переходное состояние между детством и половой зрелостью, когда под контролем нейроэндокринных факторов наступают физические и психические изменения в организме ребенка. Происходит динамическое изменение наружных и внутренних половых органов, развитиe вторичных половых признаков, дифференцировка полового поведения. Сроки наступления пубертата зависят от множества генетических факторов и внешних условий: расовая и этническая принадлежность, особенности экологии, географическое местоположение и даже характер питания — все эти факторы играют большую роль в становлении репродуктивного периода . В настоящее время возраст наступления полового созревания значительно ниже, чем в прошлое столетие. Для детей европейской популяции и США в 95% случаев пубертат наступает в возрастном интервале от 8 до 13 лет у девочек и от 9 до 14 лет у мальчиков .

Эмбриогенез половой системы

Физиология полового развития связана с набором хромосом, обусловливающих развитие половых желез в эмбрио-генезе либо по пути дифференцировки в яичник (при наборе 46ХХ), либо в тестикул (при наборе 46XY). Для развития женских наружных и внутренних гениталий наличие яичников необязательно. Напротив, мужской фенотип может сформироваться только при наличии активного эмбрионального тестикула. Таким образом, формирование женского фенотипа (развитие наружных и внутренних гениталий по женскому типу) — это пассивный процесс, развивающийся без активного участия со стороны половых гормонов. Первичная половая дифференцировка начинается на 6-7 неделе эмбрионального развития. При наличии двух нормальных Х-хромосом гонады развиваются в яичник, в то время как Y-хромосомы ответственны за формирование яичка.

Наружные гениталии обоего пола развиваются из полового бугорка (зачаток кавернозных тел, головки клитора и пениса), лабиоскротальных валиков (большие половые губы и мошонка) и урогенитального синуса (наружная часть уретры при мужском типе, нижние 2/3 влагалища при женском). Внутренние гениталии мальчиков и девочек развиваются из вольфовых и мюллеровых протоков соответственно. Оба вида протоков изначально имеются у плода любого пола, только у девочек отсутствие тестостерона приводит к регрессу вольфовых протоков, а у мальчиков наличие антимюллерова фактора, секретируемого клетками Сертоли, обуславливает регресс мюллеровых протоков, исчезающих на 10-й неделе эмбрионального развития. К этому времени яички уже способны синтезировать тестостерон, способствующий дифференциации вольфовых протоков в семенные пузырьки, семявыносящие протоки и придатки тестикула. Трансформация первичной гонады в яичник происходит на 17-20 неделе эмбрионального развития, когда примордиальные клетки образуют овоциты, окруженные слоем гранулезных клеток (аналог клеток Сертоли). К рождению их количество составляет около 2 млн. При наличии одной Х-хромосомы овоциты яичника подвергаются дегенерации еще до рождения. Вторая Х-хромосома необходима для поддержания массы яичника и его развития.

Нейрогуморальная регуляция репродуктивной системы

Репродуктивная система человека работает по иерархическому принципу, демонстрируя четыре уровня организации: центральную нервную систему, гипофиз, гонады, органы и периферические ткани как мишени половых гормонов. Участие центральной нервной системы осуществляется через гипоталамус, где синтезируется и секретируется гонадотропин-релизинг-гормон, он же релизинг-гормон лютеинизирующего гормона (Гн-РГ, ЛГ-РГ). Своевременное начало пубертата зависит от импульсной секреции Гн-РГ, стимулирующей выброс из аденогипофиза гонадотропных гормонов — лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ), контролирующих функцию гонад. Пульсовой ритм секреции ЛГ-РГ осуществляется под влиянием многочисленных нейротрансмиттеров и нейромодуляторов. Стимулирующее влияние на секрецию гонадолиберина способны оказывать норэпинефрин, нейропептид Y, стимулирующие аминокислоты (глютамат), окситоцин, эндотелин, галанин и гипофизарный аденилциклаза-активирующий пептид. Препубертатное нарастание ЛГ-РГ ингибируется низкой концентрацией половых стероидов, а также опиоидными пептидами и гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) через механизмы ЦНС . ГАМК блокирует выброс гонадолиберина в половозрелом возрасте, но стимулирует перинатальный и препубертатный выброс Гн-РГ .

В ответ на эпизодическую секрецию ЛГ-РГ появляются импульсные выбросы гонадотропинов, что свидетельствует о начале пубертата. ЛГ стимулирует образование андрогенов в клетках Лейдига у мужчин и в тека-клетках фолликулов у женщин. ФСГ обеспечивает созревание гранулезы фолликулов в яичниках у женщин и ароматизирование в ней андрогенов в эстрогены; у мужчин — регулирует сперматогенез.

Андрогены воздействуют на различные ткани в организме человека. Основная их функция — дифференцировка и развитие мужских половых органов. Кроме того, андрогены влияют на дифференцированное половое поведение, активизируют анаболические процессы в скелетной и сердечной мускулатуре (при посредничестве соматотропного гормона), усиливают активность потовых и сальных желез, волосяных фолликулов тела; усиливают эритропоэз; снижают концентрацию липопротеидов высокой плотности. Известно, что рецепторы к андрогенам есть как в мужском, так и в женском организме, а различие в фенотипе обусловлено разным их количеством и качеством. В женском организме, в третичных фолликулах андрогены, синтезирующиеся в тека-клетках, ароматизируются гранулезой в эстрогены. Эстрогены обуславливают развитие гениталий и вторичных половых признаков: рост влагалища, матки, фаллопиевых труб; стимулируют развитие протоков и стромы молочных желез, регулируют распределение жира в организме по женскому типу; повышают минерализацию костей.

Внешние проявления действия половых гормонов в виде увеличения молочных желез, вторичного оволосения у девочек и увеличения объема тестикул, размеров полового члена и вторичного оволосения у мальчиков оцениваются в динамике по шкале Дж. М. Таннера (табл. 1). У обоих полов имеет место тесная взаимосвязь между степенью (стадией) полового развития и началом «ростового скачка», или пика роста. У девочек достоверное ускорение роста начинается одновременно с началом развития грудных желез (стадия II по Таннеру), у мальчиков период ускоренного роста начинается значительно позже, не ранее чем через 2 года от начала роста в объеме тестикул (стадия III-IV по Таннеру, объем тестикул более 10,0 мл) (табл. 2).

Критерии начала пубертатного периода

У девочек критериями начала пубертата является увеличение молочных желез, у мальчиков — увеличение объема тестикул более 4 мл. Лобковое оволосение девочек начинается через 3-6 месяцев после появления молочных желез. У мальчиков оно сопровождает нарастание объема тестикул. Рост волос в подмышечных впадинах как у девочек, так и у мальчиков проявляется позже на 1-1,5 года от начала пубертата.

В случае наличия вторичного оволосения без увеличения тестикулярного объема у мальчиков и увеличения молочных желез девочек речь идет не о варианте нормального полового развития, а об андрогеновой активности надпочечников (адренархе) и синдроме неправильного пуберата.

Таким образом, отсутствие увеличения молочных желез у девочек к 13 годам и увеличения объема тестикул более 4 мл у мальчиков к 14 годам независимо от выраженности вторичного оволосения рассматривается как задержка полового развития. В этом случае необходимо искать наиболее вероятную причину этой патологии для последующего правильного выбора метода лечения.

Причины задержки полового развития

В соответствии с иерархическим принципом регуляции полового созревания, задержка пубертата может быть связана с нарушением на одном из уровней гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси.

Причиной развития функциональной задержки пубертата являются нарушения на уровне центральной нервной системы, когда запускаются триггеры импульсной секреции Гн-РГ.

Врожденные или приобретенные аномалии ЦНС и гипоталамо-гипофизарных структур вызывают полное или частичное нарушение способности гипоталамуса секретировать ЛГ-РГ или гипофиза — вырабатывать ЛГ и ФСГ, что приводит к развитию гипогонадотропного гипогонадизма.

Дефект гонад, врожденного или приобретенного характера, которые неспособны к выработке достаточного количества половых гормонов, лежит в основе гипергонадотропного гипогонадизма.

В клинике в подавляющем большинстве случаев встречается функциональная задержка пубертата, и лишь у 0,1% подростков причины задержки полового созревания имеют органическую природу, обусловленную патологией гипофизарно-гонадной системы или патологией гонад .

Функциональная задержка пубертата

Можно выделить несколько вариантов функциональной задержки развития.

Конституциональная задержка роста и пубертата (КЗРП) носит наследственный характер — в этом случае один или оба родителя такого ребенка имели позднее половое созревание. КЗРП составляет от 60% до 80% всех форм задержанного пубертата. Чаще он встречается у мальчиков — это обусловлено большей зависимостью синтеза андрогенов в мужском организме от наличия в крови ЛГ, в то время как у девочек инициация синтеза эстрогенов зависит в основном от ФСГ, который повышается даже при незначительной импульсной секреции ЛГ .

Соматогенная задержка пубертата сочетается с различными патологическими состояниями, вызванными нарушениями питания (при нервной анорексии, гипо- или авитаминозе, дефиците белка или минеральных веществ), ожирением, хроническими заболеваниями (пороки сердца, заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, почек, легких и др.), негативными социальными факторами и др.

Ложная адипозо-генитальная дистрофия: развивается у мальчиков с поражением ЦНС инфекционного, гипоксического или травматического генеза, возникшего в любом возрасте, но чаще в перинатальном периоде. В отличие от адипозо-генитальной дистрофии, нарушения гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы имеют преходящий характер и обычно сочетаются с хроническими инфекциями (тонзиллит) и ожирением .

Природа функциональной задержки пубертата многообразна: существует ряд факторов, влияющих на гипоталамическую функцию и способных в определенных случаях оказывать ингибирующее влияние на инициацию полового развития.

Нередко у детей с функциональной задержкой пубертата отмечается гиперпролактинемия. Это может быть связано с тем, что при многих заболеваниях, приеме ряда лекарственных средств снижается синтез или выброс дофамина, ингибирующего продукцию пролактина. Таким образом, возникает гиперпролактинемия, которая блокирует импульсное выделение гонадолиберина.

Важную роль в инициации полового созревания играет лептин. Лептин секретируется адипоцитами в кровь в изменяющихся количествах в зависимости от потребностей организма и действует как гормон, контролирующий массу жировой ткани (Friedman J. M., 1995). Лептин подавляет выброс нейропептида Y, мощного стимулятора пищевой активности, вызывающего чувство голода . Действие лептина основано на активации специфического лептинового рецептора (ЛР), экспрессируемого в ЦНС в гипоталамусе, мозжечке, коре, гиппокампе, таламусе, сосудистых сплетениях и эндотелии мозговых капилляров. Связывание лептина с рецепторами инициирует деятельность гипоталамических гормонов . Как недостаточный уровень лептина (например, при нервной анорексии), так и избыточный (при ожирении) вызывает снижение гонадотропной функции и задержку пубертата.

К задержке пубертата может привести нарушение в системе гормон роста (ГР) — инсулиноподобный ростовой фактор-1 (ИРФ-1). У большинства детей с функциональной задержкой полового развития отставание в росте наблюдалось и до пуберата, что позволило предположить, что в основе КЗРП лежат первичные нарушения в синтезе и секреции ГР и ИРФ-1, приводящие к поздней активации импульсной секреции ЛГ-РГ .

Задержка роста и полового развития детей может быть связана с наличием мутантных форм ЛГ. Для гена бета-субъединицы ЛГ характерен полиморфизм: кроме нормального гена обнаружены еще два часто встречающихся его аллельных варианта. Накопление данных об особенностях фенотипов носителей аллельных вариантов бета-субъединицы ЛГ обнаружило, что часть этих лиц имела нарушения в системе репродукции . У детей с полиморфизмом ЛГ отмечалось задержанное половое созревание при нормальных сроках инициации пубертата.

Клиника

Основными клиническими критериями функциональной задержки пубертата, как уже упоминалось выше, является отсутствие увеличения молочных желез у девочек к 13 годам и увеличения объема тестикул более 4 мл у мальчиков к 14 годам независимо от выраженности вторичного оволосения. Правда, следует отметить, что при функциональной задержке полового развития вторичное оволосение также, как правило, задерживается, в отличие от детей с гипогонадной патологией.

Рост у детей с функциональной задержкой пубертата ниже нормы — для мальчиков этот факт является более ощутимым, чем для их сверстниц, и служит основной причиной обращения к врачу. Отставая от возрастной нормы, рост и костный возраст соответствуют друг другу, что обуславливает наличие нормальных пропорций тела.

Помимо задержки развития гениталий, вторичных половых признаков, сниженных темпов роста при КЗРП у детей наблюдается снижение костной плотности, ювенильный осте-опороз — в пубертатный период происходит пик набора костной массы, который неизбежно нарушается при патологии полового развития. С другой стороны, остеопения может быть не следствием позднего пубертата, а сопровождать его, отмечаясь у данного ребенка на протяжении всей его жизни и являясь генетически обусловленной.

При функциональной задержке пубертата базальная концентрация гонадотропных и половых гормонов соответствует допубертатным значениям, но в то же время отмечается повышение ночной секреции Гн-РГ и увеличение уровня гонадотропинов в ответ на введение аналогов Гн-РГ — эти маркеры начинающегося пубертата могут служить основанием для дифференциальной диагностики между функциональной задержкой пубертата и гипогонадизмом.

Диагностика

При сборе анамнеза необходимо установить, имелась ли задержка роста и развития у родственников, особенно у родителей. Следует обратить внимание на сопутствующую патологию — нарушения питания, ожирение, хронические заболевания, негативная социальная среда — словом, выявить возможные факторы соматогенной задержки пубертата. При осмотре следует оценить показатели костного и ростового возраста — при функциональной задержке они соответствуют друг другу.

Антропометрический метод диагностики, состоящий в измерении роста, окружности грудной клетки, длины ноги, ширины плеч и таза и составлении на основании полученных данных морфограмм, позволит выявить диспропорциональное развитие и определить его тип. Выделяют следующие патологические типы морфограмм:

1) инфантильный тип — уменьшение поперечных размеров (окружности грудной клетки, ширины плеч и таза) по отношению к росту;
2) евнухоидный тип — увеличение длины конечностей относительно роста, т. е. уменьшение трохантерного индекса;
3) гиноидный тип — увеличение ширины таза по отношению к росту;
4) смешанный тип — инфантильно-евнухоидный, евнухоидно-гиноидный .

При функциональной задержке полового развития телосложение правильное, исключение составляют дети с ожирением — у них часто отмечается евнухоидное телосложение.

Устанавливая задержку полового развития у мальчиков на основании отсутствия увеличения объема тестикул, следует обратить внимание, насколько их объем отличается от пубертатных значений — при функциональной задержке полового развития этот показатель соответствует периоду, близкому к началу пубертата (объем 3,5-3,8 мл).

Установив задержку полового развития, необходимо определиться с ее причиной — является ли она функциональной или связана с гипогонадизмом. Для этого исследуют гонадотропную регуляцию. При гипофизарном дефиците гонадотропинов (гипогонадотропный гипогонадизм) базальные уровни как половых гормонов, так и гонадотропных снижены, в то время как при первичном гипогонадизме уровни ЛГ и ФСГ повышены. Для дифференцирования гипогонадотропного гипогонадизма и функциональной задержки пубертата используют определение уровня ЛГ у подростков в ночные часы и функциональный тест с введением люлиберина. Первоначальным свидетельством наличия импульсной активности Гн-РГ является повышение ночной секреции ЛГ, появляющееся за два года до внешних проявлений пубертата. У подростков с функциональной задержкой пубертата ночной уровень ЛГ будет повышен. Введение аналогов ЛГ помимо выраженного подъема гонадотропинов вызовет увеличение уровня половых гормонов через 12-24 часа. Таким образом, при КЗРП наблюдаются признаки начала пубертата, при первичном гипогонадизме (гипергонадотропном) в ответ на введение аналогов ЛГ-РГ уровень ЛГ не превышает допубертатных значений, гипергонадотропный гипогонадизм, напротив, отличает высокий уровень ответа со стороны гипофиза при введении Гн-РГ .

Лечение

Вопрос о гормональной терапии при КЗРП вызывает много споров — кто-то находит КЗРП физиологическим вариантом пубертата, который просто манифестирует в более поздние сроки. Однако очевидны негативные психосоциальные и медицинские последствия задержки созревания и медленного роста: депрессия, конфронтационное поведение, низкая самооценка, плохая успеваемость в школе; не все пациенты достигают ожидаемого роста, могут отмечаться нарушения пропорции тела (взрослые, не получавшие лечения по поводу КЗПР, имеют относительно короткое туловище по сравнению с длиной конечностей) и снижение костной массы в периоде зрелости, что может способствовать в будущем частым переломам.

Таким образом, гормональная терапия КЗПР преследует следующие цели:

• стимуляция развития вторичных половых признаков;
• стимуляция скорости роста;
• активация собственной гипоталамо-гонадотропной системы;
• активация процессов минерализации кости .

Варианты гормональной терапии КЗРП

Половые стероиды. Мальчикам назначается небольшие дозы тестостерона пролонгированного действия на короткий промежуток времени (тестостерона энантат в дозе 50-100 мг в/м 1 раз в месяц или тестостерон (смесь полиэфиров) — Сустанон-250, Омнадрен ® 250 — 100 мг в/м 1 раз в месяц).

Так как тестостерон вызывает закрытие зон роста, назначать его следует при достижении подростка костного возраста в 12 лет.

Результаты лечения: развитие вторичных половых признаков, ускорение роста, появление или заметный рост лобкового оволосения. Увеличение объема тестикул является хорошим индикатором отсутствия гипогонадотропизма. После прекращения лечения половое развитие продолжается спонтанно и поддерживается нормальная скорость роста. Рекомендуются циклы по 3-6 месяцев, чередующиеся с аналогичными периодами наблюдения, во время которых следует проводить тщательный мониторинг прогрессии спонтанного пубертата (увеличение тестикулярного объема и тест с гонадолиберином). Терапия может длиться до одного года, но чаще всего достаточно одного цикла для того, чтобы добиться роста тестикул и увеличения уровня тестостерона в сыворотке крови до нормы. Однако если эффект не наступает и после проведения трех циклов, следует заподозрить наличие гипогонадизма .

Для подростков с костным возрастом менее 12 лет используют анаболические стероиды новой генерации, не обладающие андрогенизирующим эффектом, главным образом стимулирующие (Оксандролон и др.).

У девочек опыт лечения половыми стероидами значительно меньше и необходимость в нем остается предметом дискуссий. Назначают эстрогены в очень малых дозах, для избежания раннего закрытия зон роста. Кроме того, при назначении высоких доз эстрогенов в начальном периоде лечения происходит избыточное развитие грудных желез в субареолярном регионе, что становится впоследствии косметическим дефектом.

Используемые препараты:

• пероральный этинилэстрадиол, назначаемый в дозе 0,05-0,1 мкг/кг в день (2,5-5,0 мкг/сут) ежедневно;
• конъюгированные (комбинированные) эстрогены или 17-бета-эстрадиол, как альтернатива этинилэстрадиолу, назначаются в дозе 0,3 мг через день в течение 6 мес, затем при необходимости в дозе 0,3 мг ежедневно. Обычная дозировка 17-бета-эстрадиола — 5,0 мкг/кг в день, спустя 6 мес лечения (при необходимости) — 10,0 мкг/кг в день .
• трансдермальные аппликации 17-бета-эстрадиола, однако опыт их использования у девочек-подростков весьма ограничен. Аппликации обычно накладываются в области ягодиц или бедер, где нормальный период выделения эстрогенов составляет 3-4 дня, что требует использования двух аппликаций в неделю. Недостатки аппликаций: индивидуальная вариабельность всасывания эстрадиола, отклеивание аппликации, раздражение и зуд кожи, в связи с чем данный метод лечения может быть отвергнут подростком. Лечение должно продолжаться в течение 6-12 мес до достижения роста грудных желез III стадии по Таннеру. С этого момента терапия может быть остановлена, поскольку пубертат впоследствии обычно прогрессирует спонтанно .

Литература

1. Чеботникова Т. В., Бутрова С. А., Андреева Е. Н., Кучма В. Р. Эпидемиологическое исследование особенностей прохождения стадий пубертата у детей и подростков, проживающих в Москве // Трудный пациент. 2006, № 2. http://www.t-pacient.ru/archive/n2-2006 p/n2-2006 p_77.html .
2. Дедов И. И., Семичева Т. В., Петеркова В. А. Половое развитие детей: норма и патология. М., 2002, с. 52-55. 141-150.
3. Бойко Ю. Н. Задержка полового развития: современные подходы к лечению // Медицинские новости», 2004, № 11, http://www.mednovosti.by/journal.aspx?article=2082 .
4. Mitsushima D., Hei D. L., Terassawa E. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V. 91. P. 395-399.
5. Шабалов Н. П. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков. М.: МЕДпресс, 2002.
6. Лептин и его функции с точки зрения современной эндокринологии. http://medbiol.ru/medbiol/biochem/001d50df.htm .
7. Чагай Н. Б., Тумилович Л. Г., Геворкян М. А. Лептин и репродуктивные органы-мишени (обзор литературы) // Проблемы репродукции». 2008, № 3. http://www.mediasphera.ru/journals/reproduction/detail/469/7039/ .
8. Коптева А. В., Дзенис И. Г., Бахарев В. А. Генетические нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции репродуктивной системы (обзор литературы // Проблемы репродукции», 2000, № 3. http://www.rusmedserv.com/problreprod/2000/3/article_196.html .
9. Кирьянов А. В. Особенности мужского бесплодия при задержке полового развития // Андрология и генитальная хирургия. 2005, № 2. http://www.andronet.ru/journal/2005/2005_2_07 .

В. В. Смирнов, доктор медицинских наук, профессор
Н. В. Маказан

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздравсоцразвития, Москва